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Label: tablette azathioprine IMURAN - NDC (National Drug Code) - Chaque produit médicamenteux est attribué ce numéro unique qui peut être trouvé sur les médicaments d'emballage externe. Code de hrefNDC (s): 65483-590-10 Packager: Prometheus Laboratories Inc. Catégorie: HUMAN LABEL MÉDICAMENTS DEA Horaire: Aucun marketing Statut: New Drug Application Label Drug information jour Il y a 1 Janvier, 2014, si vous êtes un consommateur ou d'un patient s'il vous plaît visitez cette version. immunosuppression chronique avec IMURAN, un antimétabolite purique augmente le risque de malignité chez les humains. Les rapports de malignité incluent le lymphome post-transplantation et le lymphome T hépatosplénique (lymphome T hépatosplénique) chez les patients atteints d'une maladie inflammatoire de l'intestin. Les médecins qui utilisent ce médicament doivent être très familiers avec ce risque ainsi qu'avec le potentiel mutagène pour les hommes et les femmes et à d'éventuelles toxicités hématologiques. Les médecins doivent informer les patients du risque de malignité avec IMURAN. Voir des AVERTISSEMENTS. INFORMATIONS SUR LE PRODUIT Rx seulement IMURAN (azathioprine), un antimétabolite immunosuppresseur, est disponible sous forme de comprimé pour l'administration orale. Chaque comprimé sécable contient 50 mg d'azathioprine et des ingrédients inactifs du lactose, stéarate de magnésium, l'amidon de pomme de terre, de la povidone et l'acide stéarique. L'azathioprine est chimiquement 6- (1-méthyl-4-nitro-1 H - imidazole-5-yl) thio-1 H - purine. La formule structurelle de l'azathioprine est la suivante: Il est un dérivé imidazolyle de la 6-mercaptopurine et la plupart de ses effets biologiques sont analogues à celles du composé parent. L'azathioprine est insoluble dans l'eau, mais peut être dissoute par addition d'un équivalent molaire de l'alcali. L'azathioprine est stable en solution à un pH neutre ou acide, mais une hydrolyse pour mercaptopurine se produit dans un excès d'hydroxyde de sodium (0,1 N), en particulier sur le réchauffement. La conversion à la mercaptopurine se produit également en présence de composés de sulfhydryle comme la cystéine, le glutathion, et le sulfure d'hydrogène. L'azathioprine est bien absorbé après administration orale. La radioactivité sérique maximale se produit à 1 à 2 heures après par voie orale 35S-azathioprine et se désintègre avec une demi-vie de 5 heures. Cela ne veut pas une estimation de la demi-vie de l'azathioprine lui-même, mais le taux de décroissance pour tous 35S contenant des métabolites du médicament. En raison du métabolisme important, seule une fraction de la radioactivité se présente sous forme azathioprine. Les doses habituelles produisent des niveaux d'azathioprine et la mercaptopurine de sang dérivé de celui-ci, qui sont faibles (1 mcg / ml). Les taux sanguins sont de peu de valeur prédictive pour le traitement depuis l'ampleur et la durée des effets cliniques sont en corrélation avec les niveaux thiopurine de nucléotides dans les tissus plutôt qu'avec les niveaux plasmatiques du médicament. Azathioprine et mercaptopurine sont modérément liés aux protéines sériques (30) et sont partiellement dialysable. Voir OVERDOSAGE. L'azathioprine est métabolisé en 6-mercaptopurine (6-MP). Les deux composés sont rapidement éliminés du sang et sont oxydés ou méthylés dans les globules rouges et le foie non azathioprine ou la mercaptopurine est détectable dans l'urine au bout de 8 heures. L'activation de la 6-mercaptopurine se produit par l'intermédiaire d'hypoxanthine-guanine phosphoribosyltransférase (HGPRT) et une série de processus multi-enzymatiques impliquant des kinases pour former des nucléotides 6-thioguanine (6-TGNs) comme principaux métabolites du métabolisme (voir le schéma de la figure 1). La cytotoxicité de l'azathioprine est due, en partie, à l'incorporation de 6-TGN dans l'ADN. 6-MP subit deux grands axes d'inactivation (Figure 1). L'un est un thiol méthylation, qui est catalysée par l'enzyme S-thiopurine méthyltransférase (TPMT), pour former le métabolite inactif méthyl-6-MP (6-Memp). TPMT activité est contrôlée par un polymorphisme génétique. 1, 2, 3 Pour les Caucasiens et les Afro-Américains, environ 10 de la population héritent d'un allèle non fonctionnel TPMT (hétérozygote) conférant une activité TPMT intermédiaire, et 0,3 inherit deux TPMT allèles non fonctionnels (homozygote) pour une activité faible ou absente TPMT. allèles non fonctionnels sont moins fréquents chez les Asiatiques. activité TPMT est en corrélation inverse avec 6-TGN niveaux dans les érythrocytes et probablement d'autres tissus hématopoïétiques, puisque ces cellules ont la xanthine oxydase négligeable (impliqué dans l'autre voie d'inactivation) des activités, laissant TPMT méthylation comme la seule voie d'inactivation. Les patients ayant une activité TPMT intermédiaire peuvent être à risque accru de myélotoxicité si recevant des doses conventionnelles de IMURAN. Les patients ayant une activité faible ou absente TPMT sont à un risque accru de développer sévère, myélotoxicité vie en danger en cas de réception des doses conventionnelles de IMURAN. 4-9 TPMT génotypage ou phénotypage (activité TPMT de globules rouges) peuvent aider à identifier les patients qui sont à un risque accru de développer une toxicité IMURAN. 2, 3, 7, 8, 9 phénotypage précis (activité TPMT de globules rouges) résultats ne sont pas possibles dans les patients qui ont reçu des transfusions sanguines récentes. Voir des AVERTISSEMENTS. PRÉCAUTIONS: Interactions médicamenteuses. PRÉCAUTIONS: Essais de laboratoire et sections EFFETS INDÉSIRABLES. Figure 1. voie de métabolisme de l'azathioprine compétitive voies conduisent à l'inactivation par TPMT ou XO, ou l'incorporation de nucléotides cytotoxiques dans l'ADN. GMPS: guanosine monophosphate synthétase HGPRT: hypoxanthine-guanine-phosphoribosyl-transférase IMPD: monophosphate inosine déshydrogénase Memp: méthylmercaptopurine MeMPN: méthylmercaptopurine nucléotide TGN: nucléotides Thioguanine TIMP: thioinosine monophosphate TPMT: Thiopurine S-méthyltransférase TU acide thiourique XO: xanthine oxydase (Adapté de pharmacogénomique 2002 3: 89-98 et Cancer Res 2001 61:. de 5810 à 5816) Une autre voie d'inactivation est l'oxydation, qui est catalysée par la xanthine oxydase (XO) pour former de l'acide 6-thiourique. L'inhibition de la xanthine oxydase chez les patients recevant allopurinol (ZYLOPRIM) est la base de la réduction de la posologie de l'azathioprine nécessaire chez ces patients (voir des PRÉCAUTIONS: Interactions médicamenteuses). Proportions des métabolites sont différents chez les patients individuels et ceci explique sans doute à grandeur variable et la durée des effets des médicaments. La clairance rénale est probablement pas important pour prédire l'efficacité ou la toxicité biologique, bien que la réduction de la dose est pratiquée chez les patients dont la fonction rénale pauvres. Homogreffe Survival: L'utilisation de l'azathioprine pour l'inhibition du rejet d'allogreffe rénale est bien établie, le mécanisme (s) pour cette action sont quelque peu obscures. Le médicament supprime les hypersensibilités de type à médiation cellulaire et provoque des altérations variables dans la production d'anticorps. La suppression des effets des cellules T, y compris l'ablation de la suppression des lymphocytes T, est fonction de la relation temporelle à un stimulus antigénique ou la prise de greffe. Cet agent a peu d'effet sur les rejets de greffes établis ou des réponses secondaires. Des altérations dans les réponses immunitaires spécifiques ou des fonctions immunologiques chez les receveurs de greffe sont difficiles à porter spécifiquement sur immunosuppression par azathioprine. Ces patients ont des réponses subnormales aux vaccins, de faibles nombres de cellules T, et phagocytose anormale par les cellules du sang périphérique, mais leurs réponses mitogéniques, les immunoglobulines sériques, et les réponses d'anticorps secondaires sont généralement normaux. Réponse immunoinflammatoire: azathioprine supprime les manifestations de la maladie, ainsi que la pathologie sous-jacente dans les modèles animaux de maladie auto-immune. Par exemple, la gravité de l'arthrite par adjuvant est réduit par l'azathioprine. Les mécanismes par lesquels l'azathioprine affecte les maladies auto-immunes ne sont pas connus. L'azathioprine est des tests immunodépresseurs, l'hypersensibilité retardée et la cytotoxicité cellulaire étant supprimé à un degré plus élevé que ne le sont les réponses d'anticorps. Dans le modèle de rat de l'arthrite adjuvante, l'azathioprine a été montré pour inhiber l'hypertrophie des ganglions lymphatiques. qui précède l'apparition des signes de la maladie. Tant le immunosuppressive et des effets thérapeutiques dans des modèles animaux sont liés à la dose. Azathioprine est considéré comme un médicament à action lente et les effets peuvent persister après que le médicament a été interrompu. IMURAN est indiqué comme adjuvant pour la prévention du rejet dans homotransplantation rénale. Il est également indiqué pour le traitement de la polyarthrite rhumatoïde active pour réduire les signes et les symptômes. Renal homotransplantation: IMURAN est indiqué comme adjuvant pour la prévention du rejet dans homotransplantation rénale. L'expérience avec plus de 16.000 greffes montre une survie des patients de 35 à 55 5 ans, mais cela dépend de donateurs, match pour les antigènes HLA, anti-donneur ou anti-B-cell alloantigène anticorps, et d'autres variables. L'effet de IMURAN sur ces variables n'a pas été testé dans des essais contrôlés. Polyarthrite rhumatoïde: IMURAN est indiqué pour le traitement de la polyarthrite rhumatoïde (PR) active pour réduire les signes et les symptômes. L'aspirine, les médicaments anti-inflammatoires non stéroïdiens et / ou glucocorticoïdes à faible dose peut être poursuivie pendant le traitement avec IMURAN. L'utilisation combinée de IMURAN avec modificateurs de la maladie des médicaments anti-rhumatismaux (DMARD) n'a pas été étudié soit pour avantage supplémentaire ou des effets indésirables inattendus. L'utilisation de IMURAN avec ces agents ne peut être recommandée. IMURAN ne doit pas être administré aux patients qui ont montré une hypersensibilité au médicament. IMURAN ne doit pas être utilisé pour traiter l'arthrite rhumatoïde chez les femmes enceintes. Les patients atteints de polyarthrite rhumatoïde traités antérieurement avec des agents alkylants (cyclophosphamide, chlorambucil, melphalan, ou autres) peuvent avoir un risque prohibitif de malignité si elle est traitée avec IMURAN. Les patients de malignité reçoivent des immunosuppresseurs, y compris IMURAN, sont à un risque accru de développer un lymphome et d'autres tumeurs malignes, notamment de la peau. Les médecins doivent informer les patients du risque de malignité avec IMURAN. Comme d'habitude pour les patients présentant un risque accru de cancer de la peau, l'exposition à la lumière du soleil et la lumière ultraviolette devrait être limitée par le port de vêtements protecteurs et l'utilisation d'un écran solaire avec un facteur de protection élevé. les patients transplantés rénaux sont connus pour avoir un risque accru de cancer, surtout le cancer de la peau et des cellules du réticulum ou de tumeurs lymphomateuses. Le risque de lymphomes post-transplantation peut être augmentée chez les patients qui reçoivent un traitement agressif avec des médicaments immunosuppresseurs, y compris IMURAN. Par conséquent, un traitement immunosuppresseur doit être maintenue à des niveaux efficaces les plus faibles. L'information est disponible sur le risque de malignité avec l'utilisation de IMURAN dans la polyarthrite rhumatoïde (voir EFFETS INDÉSIRABLES). Il n'a pas été possible de définir précisément le risque de malignité due à IMURAN. Les données suggèrent que le risque peut être élevée chez les patients atteints de polyarthrite rhumatoïde, bien que plus faible que pour les patients transplantés rénaux. Toutefois, la leucémie myéloïde aiguë, ainsi que des tumeurs solides ont été rapportés chez des patients atteints de polyarthrite rhumatoïde qui ont reçu IMURAN. Inflammatoires cas de maladie intestinale post-commerTadalistaation de hépatosplénique lymphome T (lymphome T hépatosplénique), un type rare de lymphome T, ont été rapportés chez des patients traités avec IMURAN. Ces cas ont eu une évolution de la maladie très agressive et ont été mortels. La majorité des cas signalés se sont produits chez des patients atteints de la maladie de Crohn ou la colite ulcéreuse et la majorité étaient chez les mâles adolescents et jeunes adultes. Certains des patients ont été traités avec IMURAN en monothérapie et certains avaient reçu un traitement concomitant avec un inhibiteur de TNF à ou avant le diagnostic. L'innocuité et l'efficacité de IMURAN pour le traitement de la maladie de Crohn et la colite ulcéreuse ont pas été établies. Cytopenias leucopénie sévère, thrombopénie, anémies y compris l'anémie macrocytaire, et / ou pancytopénie peuvent survenir chez les patients traités avec IMURAN. suppression sévère de la moelle osseuse peut également se produire. Les patients atteints de S-méthyl transférase (TPMT) activité thiopurine intermédiaire peuvent être à un risque accru de myélotoxicité si recevant des doses conventionnelles de IMURAN. Les patients ayant une activité faible ou absente TPMT sont à un risque accru de développer sévère, myélotoxicité vie en danger en cas de réception des doses conventionnelles de IMURAN. génotypage TPMT ou phénotypage peuvent aider à identifier les patients qui sont à un risque accru de développer une toxicité IMURAN. 2-9 (Voir des PRÉCAUTIONS: Essais de laboratoire). toxicités hématologiques sont liés à la dose et peuvent être plus graves chez les patients transplantés rénaux dont homogreffe subit le rejet. Il est suggéré que les patients sur IMURAN ont numération globulaire complète, y compris le nombre de plaquettes, hebdomadaires pendant le premier mois, deux fois par mois pour les deuxième et troisième mois de traitement, puis tous les mois ou plus fréquemment si des modifications de dosage ou d'autres changements de thérapie sont nécessaires. suppression hématologique différée peut se produire. réduction rapide de la dose ou le retrait temporaire du médicament peut être nécessaire s'il y a une chute rapide ou persistante faible numération des leucocytes, ou d'autres preuves de la dépression de la moelle osseuse. Leucopénie ne corrèle pas avec effet thérapeutique donc la dose ne doit pas être augmentée volontairement pour abaisser le nombre de globules blancs du sang. Des infections graves des patients recevant des immunosuppresseurs, y compris Imuran, sont à risque accru de bactérienne, virale, fongique, protozoaire, et les infections opportunistes, y compris la réactivation d'infections latentes. Ces infections peuvent conduire à de graves, y compris les résultats mortels. Leucoencéphalopathie multifocale progressive cas de JC infection associée au virus résultant dans la leucoencéphalopathie multifocale progressive (LEMP), parfois fatale, ont été rapportés chez des patients traités par des immunosuppresseurs, y compris Imuran. Les facteurs de risque pour PML comprennent le traitement avec les thérapies immunosuppresseurs et une altération de la fonction immunitaire. Envisager le diagnostic de LEMP chez tout patient présentant des manifestations neurologiques d'apparition et d'envisager une consultation avec un neurologue comme indiqué cliniquement. Envisager de réduire le montant de l'immunosuppression chez les patients qui développent une LEMP. Chez les patients transplantés, tenir compte du risque que la réduction de l'immunosuppression représente à la greffe. Effet sur le sperme chez les animaux IMURAN a été rapporté pour causer la dépression temporaire dans la spermatogenèse et la réduction de la viabilité du sperme et la numération des spermatozoïdes chez des souris à des doses 10 fois la dose thérapeutique humaine 10 un pourcentage réduit d'accouplements fertiles a eu lieu lorsque les animaux ont reçu 5 mg / kg. 11 Grossesse: Catégorie de grossesse D. IMURAN peut nuire au fœtus lorsqu'il est administré à une femme enceinte. IMURAN ne doit pas être administré pendant la grossesse sans peser minutieuse des risques par rapport aux avantages. Chaque fois que possible, l'utilisation de IMURAN chez les femmes enceintes doit être évitée. Ce médicament ne doit pas être utilisé pour traiter l'arthrite rhumatoïde chez les femmes enceintes. 12 IMURAN est tératogène chez les lapins et les souris lorsqu'elle est administrée à des doses équivalentes à la dose humaine (5 mg / kg par jour). Anomalies comprenaient des malformations squelettiques et anomalies viscérales. 11 immunologique Limited et d'autres anomalies ont eu lieu dans quelques enfants nés des receveurs d'allogreffe rénale sur IMURAN. Dans un rapport de cas détaillée, 13 lymphopénie documenté, diminué IgG et IgM niveaux, l'infection à CMV, et une ombre thymique diminué ont été observés chez un nourrisson né d'une mère recevant 150 azathioprine mg et 30 mg de prednisone par jour pendant toute la grossesse. A 10 semaines la plupart des fonctions ont été normalisées. DeWitte et al ont rapporté pancytopénie et un déficit immunitaire sévère chez un nourrisson prématuré dont la mère a reçu 125 mg d'azathioprine et de 12,5 mg par jour de prednisone. 14 Il y a eu deux rapports publiés de signes physiques anormaux. Williamson et Karp décrit un enfant né avec polydactylie préaxiale dont la mère a reçu azathioprine 200 mg par jour et de la prednisone 20 mg tous les deux jours pendant la grossesse. 15 Tallent et al décrit un enfant avec un grand myéloméningocèle dans la région lombaire supérieure, hanches disloquées bilatérales et talipes bilatérales équin. Le père était sur la thérapie azathioprine à long terme. 16 prestations par rapport au risque doit être pesé soigneusement avant l'utilisation de IMURAN chez les patients du potentiel reproducteur. Il n'y a pas d'études adéquates et bien contrôlées chez les femmes enceintes. Si ce médicament est utilisé pendant la grossesse ou si la patiente devient enceinte en prenant ce médicament, le patient doit être informé du danger potentiel pour le fœtus. Les femmes en âge de procréer doivent être informés pour éviter de devenir enceinte. Général: Une réaction d'hypersensibilité gastro-intestinale caractérisée par des nausées et vomissements sévères ont été rapportés. Ces symptômes peuvent également être accompagnés d'une diarrhée, éruption cutanée, fièvre, malaise, myalgies, les élévations des enzymes hépatiques, et parfois, hypotension. Les symptômes de toxicité gastro-intestinale se développent le plus souvent dans les premières semaines de traitement par IMURAN et sont réversibles à l'arrêt du médicament. La réaction peut se reproduire en quelques heures après re-défi avec une dose unique de IMURAN. Renseignements pour les Patients: Les patients ont commencé le IMURAN doit être informé de la nécessité de la numération globulaire périodiques pendant qu'ils reçoivent le médicament et doivent être encouragés à signaler tout saignement inhabituel ou des ecchymoses à leur médecin. Ils doivent être informés du risque d'infection lors de la réception IMURAN et invités à signaler les signes et les symptômes de l'infection à leur médecin. les instructions de dosage attentif devrait être donné au patient, en particulier lorsque IMURAN est administré en présence d'une insuffisance rénale ou en association avec l'allopurinol (voir Interactions médicamenteuses paragraphe et DOSAGE ET ADMINISTRATION). Les patients doivent être informés des risques potentiels de l'utilisation de IMURAN pendant la grossesse et pendant la période d'allaitement. Le risque accru de malignité thérapie suivante avec IMURAN doit être expliqué au patient. Tests de laboratoire: hémogramme (CBC) Surveillance: Les patients sur IMURAN devraient avoir numération globulaire complète, y compris le nombre de plaquettes, hebdomadaires pendant le premier mois, deux fois par mois pour les deuxième et troisième mois de traitement, puis tous les mois ou plus fréquemment si des modifications posologiques ou d'autres changements de thérapie sont nécessaires. Test TPMT: Il est recommandé que l'on envisage soit le génotype ou le phénotype des patients pour TPMT. des méthodes de phénotypage et de génotypage sont disponibles dans le commerce. Les allèles non fonctionnels les plus communs associés à des niveaux réduits d'activité TPMT sont TPMT2, TPMT3A et TPMT3C. Les patients avec deux allèles non fonctionnels (homozygotes) ont une activité TPMT faible ou absente et ceux avec un allèle non fonctionnel (hétérozygote) ont une activité intermédiaire. phénotypage précis (activité TPMT de globules rouges) les résultats ne sont pas possibles chez les patients qui ont reçu des transfusions sanguines récentes. les tests de TPMT peut également être envisagée chez les patients ayant des résultats anormaux de la SRC qui ne répondent pas à la réduction de dose. Tôt l'arrêt du médicament chez ces patients est conseillé. TPMT TEST NE PEUT PAS REMPLACER POUR REMPLIR HEMOGRAMME (CBC) SUIVI CHEZ DES PATIENTS RECEVANT IMURAN. Voir la PHARMACOLOGIE CLINIQUE. AVERTISSEMENTS. EFFETS INDÉSIRABLES et POSOLOGIE ET ADMINISTRATION. Interactions médicamenteuses: Utiliser avec Allopurinol: L'une des voies pour l'inactivation de l'azathioprine est inhibée par l'allopurinol. Les patients recevant IMURAN et allopurinol concomitantly devraient avoir une réduction de la dose de IMURAN, à environ un tiers-quart de la dose habituelle. Il est recommandé qu'une nouvelle réduction de la dose ou des thérapies alternatives considérées pour les patients ayant une activité faible ou absente TPMT recevant IMURAN et allopurinol parce que les deux TPMT et les voies XO d'inactivation sont affectés. Voir la PHARMACOLOGIE CLINIQUE. AVERTISSEMENTS. PRÉCAUTIONS: Essais de laboratoire et sections EFFETS INDÉSIRABLES. Utilisation avec Aminosalicylates: Il existe des preuves in vitro que les dérivés aminosalicylate (par exemple sulfasalazine, mésalazine ou olsalazine) inhibent l'enzyme TPMT. L'utilisation concomitante de ces agents avec IMURAN doit être faite avec prudence. Utilisation avec d'autres agents affectant Myelopoesis: Les médicaments qui peuvent affecter la production de leucocytes, y compris la co-trimoxazole, peut conduire à une leucopénie exagérée, en particulier chez les transplantés rénaux. Utilisation avec inhibiteurs de l'enzyme de conversion de l'angiotensine: L'utilisation d'inhibiteurs de l'enzyme de conversion de l'angiotensine pour contrôler l'hypertension chez les patients sous azathioprine a été rapporté pour induire l'anémie et leucopénie sévère. Utilisation avec Warfarin: IMURAN peut inhiber l'effet anticoagulant de la warfarine. Utiliser avec la ribavirine: L'utilisation de la ribavirine pour l'hépatite C chez les patients recevant de l'azathioprine a été rapporté pour induire une pancytopénie sévère et peut augmenter le risque de myélotoxicité azathioprine-lié. Inosine monophosphate déshydrogénase (IMDH) est nécessaire pour l'une des voies métaboliques de l'azathioprine. Ribavirine est connu pour inhiber IMDH, conduisant ainsi à l'accumulation d'un metabolite azathioprine, 6-monophosphate methylthioionosine (6-MTITP), qui est associée à une myélotoxicité (neutropénie, thrombocytopénie et anémie). Les patients recevant azathioprine avec la ribavirine doivent avoir la numération globulaire complète, y compris la numération plaquettaire, hebdomadaire surveillé pendant le premier mois, deux fois par mois pour les deuxième et troisième mois de traitement, puis tous les mois ou plus fréquemment si dosage ou autre thérapie changements sont nécessaires. Carcinogenesis, Mutagenesis, Affaiblissement de Fertilité: Voir la section d'AVERTISSEMENTS. Grossesse: Effets de Teratogenic: Catégorie de grossesse D. Voir la section d'AVERTISSEMENTS. Mères infirmières: L'utilisation de IMURAN chez les mères allaitantes n'est pas recommandé. Azathioprine ou ses métabolites sont transférés à des niveaux bas, à la fois par voie transplacentaire et dans le lait maternel. 17, 18, 19 En raison du potentiel tumorigène démontré du azathioprine, une décision devrait être prise soit d'interrompre l'allaitement ou arrêter le médicament, en tenant compte de l'importance du médicament pour la mère. Pédiatrie: L'innocuité et l'efficacité de l'azathioprine chez les patients pédiatriques ont pas été établies. Le principal et les effets toxiques potentiellement graves de IMURAN sont hématologique et gastro-intestinaux. Les risques d'infection secondaire et la malignité sont également importantes (voir MISES EN GARDE). La fréquence et la gravité des effets indésirables dépendent de la dose et la durée de IMURAN ainsi que sur des patients ou des maladies sous-jacentes des traitements concomitants. L'incidence des toxicités hématologiques et de néoplasie rencontrés dans des groupes de destinataires d'homogreffe rénale est significativement plus élevée que dans les études employant IMURAN pour la polyarthrite rhumatoïde. Les incidences relatives dans les études cliniques sont résumées ci-dessous: Les données sur le taux et le risque de néoplasie chez les personnes atteintes de polyarthrite rhumatoïde traités par azathioprine sont limitées. L'incidence de la maladie lymphoproliférative chez des patients atteints de PR semble être significativement plus élevé que celui de la population générale. Dans une étude réalisée, le taux de maladie lymphoproliférative chez les patients atteints de PR recevant plus élevé que les doses recommandées de l'azathioprine (5 mg / kg par jour) était de 1,8 cas pour 1000 années-patients de suivi, comparativement à 0,8 cas pour 1000 années-patients de suivi chez ceux qui ne reçoivent pas l'azathioprine. Toutefois, la proportion de l'augmentation du risque attribuable à la dose de l'azathioprine ou à d'autres thérapies (agents alkylants à savoir) reçus par les patients traités par l'azathioprine ne peut pas être déterminée. Hématologique: leucopénie et / ou thrombopénie sont dose-dépendants et peuvent survenir tardivement au cours du traitement par IMURAN. réduction de la dose ou le retrait temporaire peut entraîner l'inversion de ces toxicités. L'infection peut se produire comme une manifestation secondaire de suppression de la moelle osseuse ou de leucopénie, mais l'incidence de l'infection dans homotransplantation rénale est de 30 à 60 fois supérieure à celle de la polyarthrite rhumatoïde. Anémies, y compris l'anémie macrocytaire, et / ou des saignements ont été rapportés. génotypage TPMT ou phénotypage peuvent aider à identifier les patients ayant une activité faible ou absente TPMT (homozygotes pour les allèles non fonctionnels) qui sont à risque accru de graves, la myélosuppression mortelle de IMURAN. Voir la PHARMACOLOGIE CLINIQUE. MISES EN GARDE et PRÉCAUTIONS: Essais de laboratoire. Mort associée à pancytopénie a été rapporté chez les patients ayant une activité TPMT absent azathioprine recevoir. 6, 20 Appareil digestif: nausées et vomissements peuvent survenir au cours des premiers mois de traitement avec IMURAN, et sont survenus chez environ 12 de 676 patients atteints de polyarthrite rhumatoïde. La fréquence des troubles gastriques peut souvent être réduite par l'administration du médicament en doses fractionnées et / ou après les repas. Cependant, chez certains patients, des nausées et des vomissements peuvent être graves et peuvent être accompagnés par des symptômes tels que la diarrhée, la fièvre, des malaises et des myalgies (voir PRÉCAUTIONS). Vomissements avec douleur abdominale peut se produire rarement avec une pancréatite d'hypersensibilité. Hépatotoxicité manifeste par une élévation de la phosphatase alcaline sérique, de la bilirubine, et / ou des transaminases sériques est connu pour se produire suite à l'utilisation de l'azathioprine, principalement chez les receveurs d'une allogreffe. Hépatotoxicité est rare (moins de 1) chez les patients atteints de polyarthrite rhumatoïde. Hépatotoxicité transplantation suivante se produit le plus souvent dans les 6 mois de la transplantation et est généralement réversible après l'interruption de IMURAN. Une maladie veino-occlusive hépatique rare mais potentiellement mortelle associée à l'administration chronique de l'azathioprine a été décrite chez les patients transplantés et chez un patient recevant IMURAN pour panuvéite. 21, 22, 23 mesure périodique des transaminases sériques, la phosphatase alcaline, bilirubine et est indiqué pour la détection précoce d'hépatotoxicité. Si la maladie veino-occlusive hépatique est cliniquement suspectée, IMURAN devrait être retiré de façon permanente. Autres: effets secondaires supplémentaires de basse fréquence ont été rapportés. Ceux-ci comprennent des éruptions cutanées, l'alopécie, la fièvre, arthralgies, diarrhée, stéatorrhée, bilan azoté négatif, pneumopathie interstitielle réversible, hépatosplénique lymphome T (voir Mises en garde une malignité), et le syndrome de Sweets (de dermatoses neutrophiliques fébrile aiguë). Les LD 50 par voie orale pour des doses uniques de IMURAN chez les souris et les rats sont 2500 mg / kg et 400 mg / kg, respectivement. De très fortes doses de cette antimétabolite peuvent conduire à une hypoplasie médullaire, saignement, infection, et la mort. Environ 30 de IMURAN est lié aux protéines sériques, mais environ 45 est retiré au cours d'une hémodialyse de 8 heures. 24 Un seul cas a été rapporté d'un patient de transplantation rénale qui a ingéré une dose unique de 7500 mg IMURAN. Les réactions toxiques immédiats ont été des nausées, des vomissements et la diarrhée, suivie par la leucopénie légère et de légères anomalies de la fonction hépatique. Le compte de globules blancs, SGOT et bilirubine est revenu à la normale 6 jours après le surdosage. TPMT TEST NE PEUT PAS REMPLACER POUR REMPLIR HEMOGRAMME (CBC) SUIVI CHEZ DES PATIENTS RECEVANT IMURAN. Le génotypage ou phénotypage TPMT peuvent être utilisés pour identifier les patients ayant une activité TPMT absente ou réduite. Les patients ayant une activité faible ou absente TPMT sont à un risque accru de développer sévère, myélotoxicité de la vie en danger de IMURAN si les doses classiques sont donnés. Les médecins peuvent envisager des thérapies alternatives pour les patients qui ont une activité TPMT faible ou absente (homozygotes pour les allèles non fonctionnels). IMURAN doit être administré avec prudence chez les patients ayant un allèle non fonctionnel (hétérozygote) qui sont à risque pour l'activité TPMT réduite qui peuvent conduire à une toxicité si les doses classiques sont donnés. la réduction de la posologie est recommandée chez les patients ayant une activité TPMT réduite. Tôt l'arrêt du médicament peut être envisagée chez les patients avec des résultats anormaux de la SRC qui ne répondent pas à la réduction de dose. Homotransplantation rénale: La dose de IMURAN nécessaire pour prévenir le rejet et minimiser la toxicité varie avec chaque patient, cela nécessite une gestion prudente. La dose initiale est habituellement de 3 à 5 mg / kg par jour, en commençant au moment de la transplantation. IMURAN est habituellement administré en une dose quotidienne unique le jour de, et dans une minorité de cas 1 à 3 jours avant la transplantation. réduction de la dose à des niveaux de 1 entretien à 3 mg / kg par jour est généralement possible. La dose de IMURAN ne devrait pas être augmenté à des niveaux toxiques à cause de rejet menacé. Cessation peut être nécessaire pour hématologique sévère ou autre toxicité, même si le rejet de l'homogreffe peut être une conséquence du retrait du médicament. Polyarthrite rhumatoïde: IMURAN est habituellement donnée sur une base quotidienne. La dose initiale doit être d'environ 1,0 mg / kg (50 à 100 mg) administrée en une seule dose ou sur un horaire deux fois par jour. La dose peut être augmentée, à partir de 6 à 8 semaines et par la suite par étapes à des intervalles de 4 semaines, s'il n'y a pas de toxicités graves et si la réponse initiale est insatisfaisante. incréments de dose devraient être de 0,5 mg / kg par jour, jusqu'à une dose maximale de 2,5 mg / kg par jour. La réponse thérapeutique survient après plusieurs semaines de traitement, généralement 6 à 8 un essai adéquat devrait être un minimum de 12 semaines. Les patients non améliorés après 12 semaines peuvent être considérés comme réfractaires. IMURAN peut être poursuivi à long terme chez les patients présentant une réponse clinique, mais les patients doivent être étroitement surveillés, et la réduction graduelle de la dose doit être tenté de réduire le risque de toxicités. Le traitement d'entretien doit être à la dose efficace la plus faible et la dose administrée peut être abaissée décrémentation avec des changements de 0,5 mg / kg, soit environ 25 mg par jour toutes les 4 semaines, tandis que d'autres traitements est maintenue constante. La durée optimale d'entretien IMURAN n'a pas été déterminée. IMURAN peut être interrompu brusquement, mais les effets retardés sont possibles. Utilisation dans la dysfonction rénale: les patients relativement oliguriques, en particulier ceux avec une nécrose tubulaire dans la période de transplantation postcadaveric immédiate, peuvent avoir une clairance retardée de IMURAN ou de ses métabolites, peuvent être particulièrement sensibles à ce médicament, et sont généralement donné des doses plus faibles. Procédures pour la manipulation et l'élimination de ce médicament immunosuppresseur antimétabolite devraient être considérées. Plusieurs directives sur ce sujet ont été publiés. 25-31 Il n'y a pas d'accord général que toutes les procédures recommandées dans les lignes directrices sont nécessaires ou appropriées. 50 mg de chevauchement cercle en forme, jaune à blanc cassé, a reçu des comprimés imprimés avec IMURAN et 50 sur chaque bouteille de 100 comprimés (NDC 65483-590-10). Stocker à 20-25 F) dans un endroit sec et protéger de la lumière. Lennard L. La pharmacologie clinique de 6-mercaptopurine. Eur J Clin Pharmacol. 199243: 329-339. pharmacogénétique Weinshilboum R. Thiopurine: études cliniques et moléculaires de méthyltransférase thiopurine. Drug Metab Dispos. 200129: 601-605. McLeod HL, Siva C. Le locus du gène S-méthyltransférase thiopurine - implications pour la pharmacogénomique cliniques. Pharmacogénomique. 20023: 89-98. Anstey A, Lennard L, Mayou SC, et al. Pancytopénie liée à l'azathioprine un déficit enzymatique provoqué par un polymorphisme génétique commun: un examen. 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