Chloroquine 118

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Retour de Chloroquine antipaludiques Efficacité au Malawi Contexte En 1993, le Malawi est devenu le premier pays d'Afrique pour remplacer la chloroquine avec la combinaison de sulfadoxine et de pyriméthamine pour le traitement du paludisme. A cette époque, l'efficacité clinique de la chloroquine était inférieur à 50. Le marqueur moléculaire du paludisme à falciparum résistant à la chloroquine par la suite diminué dans la prévalence et était indétectable en 2001, ce qui suggère que la chloroquine pourrait encore une fois être efficace au Malawi. Méthodes Nous avons mené un essai clinique randomisé portant sur 210 enfants atteints de paludisme à falciparum non compliqué à Plasmodium à Blantyre, au Malawi. Les enfants ont été traités avec la chloroquine ou sulfadoxinepyriméthamine et suivis pendant 28 jours pour évaluer l'efficacité antipaludique du médicament. Résultats Dans les analyses menées selon le protocole de l'étude, l'échec du traitement sont survenus chez 1 des 80 participants affectés à la chloroquine, par rapport à 71 des 87 participants affectés à sulfadoxinepyriméthamine. L'efficacité cumulative de chloroquine 99 (95 confiance CI intervalle de 93 à 100), et l'efficacité de sulfadoxinepyriméthamine était de 21 (95 IC 13-30). Parmi les enfants traités avec la chloroquine, le temps moyen de parasites clairance était de 2,6 jours (95 CI, de 2,5 à 2.8) et le temps moyen de la résolution de la fièvre était 10,3 heures (95 CI, 08.01 à 12.06). Aucun événement indésirable inattendu lié aux médicaments de l'étude se sont produits. Conclusions La chloroquine est à nouveau un traitement efficace contre le paludisme, 12 ans après qu'il a été retiré de l'utilisation au Malawi. (Numéro ClinicalTrials. gov, NCT00125489.) Article Activité Le paludisme continue d'être un principal tueur des mondes les enfants les plus pauvres. Six décennies après la chloroquine a été largement déployée dans un programme mondial pour éradiquer le paludisme, Plasmodium falciparum continue de sévir plus d'Afrique sub-saharienne. 1 résistance à la chloroquine est apparue en Asie du Sud-Est et en Amérique du Sud à la fin des années 1950, et à la fin des années 1970, il avait fait son chemin vers le continent africain, où il a contribué à l'augmentation de la transmission du paludisme et de décès. 2 En 1993, en réponse à des taux élevés d'échec du traitement par la chloroquine, le Malawi est devenu le premier pays d'Afrique subsaharienne pour remplacer la chloroquine avec la combinaison de sulfadoxine et de pyriméthamine pour le traitement du paludisme à falciparum. 3 Depuis lors, sulfadoxinepyriméthamine a été le seul traitement disponible pour le paludisme simple dans les établissements de santé du gouvernement. Bien que la chloroquine est resté disponible sur une base limitée, une campagne nationale d'information a largement réussi à convaincre les professionnels de la santé et le public de le remplacer par sulfadoxinepyriméthamine comme traitement de première intention du paludisme. Il a été suggéré que la réduction de l'utilisation de la chloroquine dans une région pourrait entraîner la réémergence de la chloroquine P. falciparum sensible, permettant ainsi la réintroduction de ce médicament sûr et abordable. Diminue les concentrations efficaces de chloroquine nécessaires pour inhiber la croissance du parasite in vitro ont été rapportés après l'utilisation de la chloroquine a été réduite en Asie et en Afrique de l'Ouest, mais un retour de son efficacité clinique pour le traitement du paludisme à falciparum n'a pas été démontrée . 4-7 Une mutation ponctuelle dans le gène transporteur chloroquine résistance à P. falciparum (PfCRT) est associée au paludisme à falciparum résistant à la chloroquine. 8 Nous avons déjà mesuré la prévalence de ce marqueur moléculaire de la résistance à la chloroquine à Blantyre, au Malawi, avant, pendant, et après le retrait de la chloroquine de l'utilisation. De 1992 à 2000, la prévalence du marqueur a progressivement diminué, de disparaître complètement d'ici 2001. 9 En revanche, dans les pays voisins où la chloroquine a continué à être utilisé, plus de 90 des infections à P. falciparum ont été causées par des parasites résistants à la chloroquine. 9,10 Les petites études non contrôlées ont constaté que, au Malawi, à faible niveau, les infections asymptomatiques à P. falciparum effacés après traitement par la chloroquine. 9,11 Ces études ne permettaient pas d'évaluer l'efficacité de la chloroquine chez les patients atteints de paludisme clinique, et certaines de ces infections asymptomatiques pourraient avoir effacé sans traitement. Pour déterminer si la chloroquine pourrait à nouveau être utilisé pour traiter les enfants du Malawi pour le paludisme à falciparum non compliqué de façon sécuritaire et efficace, nous avons mené un essai clinique de la chloroquine, par rapport à la thérapie antipaludique standard. Méthodes Étude Population La clinique de recherche du Projet Malaria Blantyre est adjacent au Centre de santé Ndirande District, qui dessert une population de 200.000 dans un township à la périphérie de Blantyre, au Malawi. Les enfants amenés au centre de santé pour une maladie suggestive du paludisme et dont les frottis sanguins étaient positifs pour les parasites du paludisme ont été sélectionnés pour l'admissibilité. Les enfants de 6 mois à 12 ans présentant des symptômes de paludisme étaient admissibles à l'étude si elles avaient mono-infection à P. falciparum avec un niveau de parasite dans le sang périphérique de 2000 à 200 000 par millimètre cube. Les enfants ont été exclus si elles avaient des signes de paludisme grave, a eu une allergie à un médicament à l'étude, a eu une infection nonmalarial aiguë, ou recevaient trimethoprimsulfamethoxazole quotidienne. Le comité de l'Université du Malawi College of Medicine de recherche et de l'éthique était la commission d'examen primaire qui a approuvé l'étude. Les commissions d'examen institutionnels de l'Université du Maryland School of Medicine et de l'Université d'État du Michigan a également examiné et approuvé l'étude. Le consentement éclairé écrit a été obtenu des parents ou tuteurs et la sanction a été obtenue auprès des enfants de 6 ans ou plus avant le début des procédures d'étude. Évaluation initiale Un examen physique complet a été effectué pour éliminer les infections bactériennes concurrentes qui pourraient interférer avec l'évaluation de l'efficacité antipaludique du médicament. Rapports d'utilisation avant de médicaments antipaludiques ont été enregistrés, mais ne sont pas un critère d'exclusion. Des frottis sanguins ont été faites pour le paludisme et le taux d'hémoglobine ont été mesurés à partir d'échantillons de sang par ponction digitale. Les frottis sanguins pour le paludisme ont été lus séparément par deux microscopistes et jugées par un troisième lecteur expert si le deuxième chef d'accusation diffère de la première de plus de 25 ou si les lectures conduit à un conflit dans l'admissibilité ou la classification des résultats de traitement. frottis minces de sang périphérique obtenu sur les effectifs ont été examinés pour confirmer la présence de mono-infection à P. falciparum. Le traitement randomisation a été assignés au hasard à l'inscription selon l'étude des numéros d'identification et des enveloppes scellées contenant les cartes de traitement d'allocation ont été ouverts immédiatement avant l'administration du médicament à l'étude. L'étude n'a pas été menée en aveugle. Intervention de l'étude Deux cent dix enfants ont été assignés à recevoir soit du sulfate de chloroquine (sirop Nivaquine, Aventis Pharma, à une dose de 10 mg de chloroquine base par kilogramme de poids corporel aux jours 0 et 1, et 5 mg par kilogramme au jour 2) ou la combinaison de sulfadoxine et pyriméthamine (Fansidar comprimés, Roche, à une dose de 1,25 mg de sulfadoxine par kilogramme et 25 mg de pyriméthamine par kilogramme au jour 0). médicaments à l'étude ont été achetés auprès de sources commerciales. Les médicaments ont été administrés sous observation directe par le personnel infirmier de l'étude. Si le participant a vomi dans les 30 minutes après avoir reçu le médicament, le médicament a été administré à nouveau. Les enfants qui vomissent le médicament à l'étude deux fois ont été retirés de l'étude et transférés à l'hôpital Queen Elizabeth Central à Blantyre pour d'autres soins. Résultats de suivi ont été mesurés à l'aide d'un protocole standard pour l'évaluation de traitement antipaludique. 12 Le jour de l'inscription a été considéré comme le jour 0 de l'étude, et des visites de suivi ont été programmés sur les journées d'études 1, 2, 3, 7, 14, 21, et 28. visites de suivi Unscheduled ont été encouragés à tout moment entre les visites prévues lorsque symptômes développés. Le sang a été obtenu pour les frottis sanguins pour le paludisme et de l'hémoglobine des mesures à chaque visite, sauf que le jour 1. Le personnel d'étude a visité les maisons des participants qui ont manqué prévues des visites pour eux ou leurs parents ou tuteurs qu'ils doivent revenir pour un suivi ou de vérifier rappeler la raison de leur retrait de l'étude. Les participants qui ont manqué des visites prévues le jour 1, 2, ou 3, ou qui ne sont pas vus dans les 24 heures après la visite prévue pour le jour 7, 14, 21, ou 28, ont été considérés comme perdus pour le suivi. Parce que ce fut la première étude d'efficacité de la chloroquine chez les enfants atteints d'une maladie du paludisme au Malawi depuis le retrait de l'utilisation de ce médicament en 1993 en raison de trop faible efficacité, les 60 premiers participants inscrits (30 participants affectés au groupe de chloroquine et 30 à l'sulfadoxinepyriméthamine groupe) ont été admis à la clinique de recherche pour l'observation continue. Les examens physiques ont été effectués, des frottis sanguins ont été examinés, et le taux d'hémoglobine ont été déterminées toutes les 12 heures et les signes vitaux ont été enregistrés toutes les 6 heures jusqu'à ce que deux frottis sanguins de 12 heures consécutives pour le paludisme ont été négatifs et le participant avait été afébrile pendant 12 heures. Après la sortie de l'unité d'observation, le suivi se poursuit sur une base ambulatoire. Un comité de suivi de la sécurité a examiné les résultats du traitement des 60 premiers participants et jugé qu'il était sûr de poursuivre l'étude avec suivi ambulatoire seulement. Résultats Résultat des mesures ont été évaluées selon les recommandations de l'Organisation mondiale de la Santé. 12 Le point final primaire de l'étude était une réponse clinique et parasitologique adéquate, définie comme l'absence de parasites au jour 28 chez les participants à qui l'échec du traitement n'a pas eu lieu. L'échec du traitement a été classé comme échec précoce du traitement, échec clinique tardif, ou l'échec parasitologique tardif. l'échec du traitement précoce a été défini par la survenance de l'un des suivants: des signes de maladie ou de danger des signes graves (obnubilation, convulsions, détresse respiratoire, prostration, saignement, incapacité à boire ou vomissements persistants) le jour 1, 2 ou 3 avec parasitémie un niveau de parasitémie au jour 2 qui a dépassé le niveau le jour 0 une température axillaire de 37,5 ° C ou plus le jour 3 en présence de parasitémie ou d'un niveau de parasitémie au jour 3 qui était au moins 25 de niveau au moment d'inscription. Parmi les participants qui n'ont pas eu échec thérapeutique précoce, échec clinique tardif a été défini par la survenue d'un des événements suivants pendant les jours 4 à 28: signes de danger, le paludisme grave, ou une température axillaire de 37,5 ° C ou plus élevées, en présence de la parasitémie. Parmi les participants qui avaient parasitémie au jour 28, mais jamais eu des signes de maladie grave ou de la fièvre, le résultat a été classé comme un échec parasitologique tardif. Les participants qui ont eu aucune réponse au traitement ont reçu un traitement de sauvetage avec halofantrine (Halfan, GlaxoSmithKline) et ont été suivies pour vérifier que la parasitémie résolu. Les microscopistes qui lisent les frottis sanguins ne connaissaient pas les affectations de traitement des participants. Méthodes moléculaires gouttes de sang ont été prélevés sur des papiers filtres chaque sang de temps a été obtenu pour les frottis sanguins. 13 Après que l'ADN a été extrait à partir des papiers filtres secs, nous avons utilisé une polymérase réaction en chaîne imbriquée (PCR) suivie d'une mutation spécifique de restriction digestion par endonucléase de détecter le marqueur moléculaire pour la résistance à la chloroquine, qui est un seul nucléotide codant pour la mutation d'un changement de la lysine en thréonine au niveau du codon 76 dans PfCRT. 8 échantillons sélectionnés ont été soumis à un séquençage d'ADN de la région de PfCRT entourant codon 76. Les échantillons ont été codés avant le séquençage de sorte que le personnel de laboratoire ne connaissaient pas les résultats cliniques (décrits en détail dans l'annexe supplémentaire. Disponible avec le texte intégral de cet article à www. nejm. org). Analyse statistique L'étude a été conçue pour avoir une puissance statistique de 90 pour détecter une différence d'efficacité d'au moins 20 entre le groupe chloroquine et le groupe sulfadoxinepyriméthamine qui était significatif au niveau 5. Les données ont été analysées à l'aide d'un logiciel Stata (version 8.0). efficacité cumulative à 28 jours a été calculé à l'aide des données sur tous les participants jusqu'à ce qu'ils sont sortis de l'étude, y compris ceux dont le traitement a échoué ou qui ont ensuite été perdus pour le suivi. Les taux d'efficacité cumulative ont été comparés à l'utilisation du modèle à risques proportionnels. temps Parasite-jeu a été défini comme le temps au premier frottis sanguin négatif pour le paludisme. Le temps de la résolution de la fièvre a été définie comme le temps de la première période continue de 24 heures dans lequel une température Childs était inférieure à 37,5 ° C et a été déterminé que pour ceux qui ont eu une fièvre dans les 24 premières heures parmi les 60 participants sous observation continue. L'incidence des événements indésirables dans les deux groupes a été comparée par test exact de Fisher. Résultats de mai à Novembre 2005, 3406 enfants ont été examinés pour le paludisme, dont 324 ont été trouvés à avoir parasitémie dans la plage admissible et 215 ont été évalués pour l'admissibilité à l'étude. Parmi ces 215 enfants, 210 étaient inscrits à l'étude. Suivi a continué à Décembre 2005. Lors de l'enrôlement, les caractéristiques des participants dans les deux groupes d'étude étaient similaires (tableau 1 Tableau 1 Caractéristiques des 210 participants lors de l'inscription.). Quatre-vingts participants dans le groupe chloroquine et 87 dans le groupe sulfadoxinepyriméthamine terminé l'étude (Figure 1 Figure 1 Conception de l'étude.). Résultats cliniques Un seul échec du traitement a eu lieu dans le groupe chloroquine, à un participant dont le niveau parasitémie 2 jours après l'inscription était plus élevé que lors de l'inscription (8880 vs 6480 parasites par millimètre cube). Dans le groupe sulfadoxinepyriméthamine, l'échec du traitement a eu lieu dans 71 participants: 21 épisodes de échec thérapeutique précoce, 32 épisodes d'échec clinique tardif, et 18 épisodes d'échec parasitologique tardif. Tous les cas d'échec thérapeutique résolus après l'administration de la thérapie de sauvetage. L'efficacité cumulative de 28 jours de chloroquine 99 (95 intervalle de confiance CI, 93-100), par rapport à 21 (CI 95, 13-30) pour sulfadoxinepyriméthamine (P0.001) (figure 2A Figure 2 Probabilité de clinique adéquate et Réponse parasitologique (Groupe A), Temps de parasite Clearance (Groupe B), et le temps à la résolution de la fièvre (Groupe C).). Dans le cadre d'une analyse de sensibilité, nous avons reclassé tous les résultats inconnus comme un échec de traitement. Selon ce scénario du pire, l'efficacité cumulative de 28 jours de chloroquine était de 80 (95 CI, 70-86). Le temps moyen de parasites jeu dans le groupe chloroquine était de 2,6 jours (95 CI, 2,5 à 2,8) (figure 2B), et le temps moyen à la résolution de la fièvre était de 10,3 heures (95 CI, 8,1 à 12,6) (figure 2C) . Les temps moyens à l'élimination des parasites et défervescence ne pouvaient pas être calculés avec précision pour sulfadoxinepyriméthamine en raison des taux élevés de retrait anticipé dans ce groupe pour recevoir une thérapie de sauvetage. Événements indésirables En ce qui concerne les événements indésirables graves, quatre participants ont dû être hospitalisés au cours de l'étude: deux enfants vomissaient après deux tentatives pour administrer la chloroquine et nécessaire adénite cervicale quinine parentérale développée chez un enfant qui avait reçu la chloroquine et a été traitée avec des antibiotiques par voie intraveineuse et un drainage chirurgical et un enfant qui avait reçu sulfadoxinepyriméthamine avait une convulsion fébrile le jour de l'étude 1. la condition d'un autre enfant qui a reçu sulfadoxinepyriméthamine répondait aux critères pour le paludisme sévère (taux d'hémoglobine, 5 g par décilitre), mais l'enfant était cliniquement état stable et n'a pas nécessiter une hospitalisation. Les cinq participants ont fait des recouvrements complets et sans incident. Tableau 2 Tableau 2 Effets indésirables. résume les événements indésirables. Marqueur moléculaire de la résistance à la chloroquine dosages pour le marqueur moléculaire T76 pour la résistance à la chloroquine dans PfCRT ont été réalisées avec succès sur 199 des 210 échantillons de papier-filtre obtenus par les participants lors de l'inscription. Tous les échantillons, y compris ceux de l'un des participants qui ont eu l'échec du traitement 2 jours après le traitement à la chloroquine a été commencé et les deux participants qui ont été admis à l'hôpital après avoir vomi chloroquine, avait le type sauvage K76 PfCRT génotype associé à la chloroquine susceptibilité. Le séquençage d'ADN a confirmé que la mutation T76 dans PfCRT était absent des échantillons obtenus avant et après le traitement de l'un des participants qui ont eu un échec du traitement à la chloroquine et à quatre autres échantillons aléatoires obtenus avant le traitement. Discussion Chloroquine, un traitement sûr et peu coûteux pour le paludisme, est encore une fois très efficace au Malawi, 12 ans après qu'il a été retiré de l'utilisation en raison des taux d'échec de plus de 50. 3 Dans cette étude de traitement, l'échec du traitement a eu lieu dans seulement 1 enfant Les 105 participants assignés à recevoir chloroquine pour le paludisme à falciparum non compliqué. Infection et fièvre effacées plus rapidement dans le groupe chloroquine que dans le groupe de sulfadoxinepyriméthamine. Vomissements était plus fréquente dans le groupe chloroquine, mais seulement deux enfants en fin de compte nécessaire un traitement parentéral. Les parasites du paludisme qui sont cliniquement sensibles à la chloroquine sont retournés au Malawi, comme prévu par les enquêtes moléculaires. 9,11 Ce changement rapide de la population du parasite est le plus susceptible d'être expliqué par un coût de remise en forme contractée à la suite de la résistance aux médicaments: l'avantage de survie apprécié par des parasites résistants à la chloroquine en présence du médicament semble être perdu lorsque la chloroquine est absent. 14-16 résistance à la chloroquine n'a pas disparu aussi rapidement ou complètement lorsque son utilisation a été réduite en Asie et en Amérique du Sud. 7,17-19 Un plus grand succès dans la réduction de l'utilisation de la chloroquine au Malawi peut expliquer la baisse plus rapide de la résistance à la chloroquine il qu'en Asie et en Amérique du Sud. Dans une étude de plus de 1000 enfants menées en 2000 dans la communauté du Malawi où cette étude a été menée, des informations sur l'utilisation de la chloroquine a été spécifiquement demandé, mais aucune utilisation n'a été signalé. 20 Cependant, au début de 2006, la chloroquine pourrait encore être achetés dans les pharmacies locales, où il est censément acheté principalement par les voyageurs pour une utilisation en prophylaxie contre le paludisme et par des adultes du Malawi qui l'utilisent pour traiter les symptômes de la malaria. Ainsi, l'élimination complète de l'utilisation de chloroquine ne semble pas être nécessaire pour le nombre de parasites résistants à la chloroquine à reculer. Avec l'introduction de combinaisons antipaludiques thérapies ailleurs en Afrique, réduction de l'utilisation de la chloroquine peut être suivie d'une résurgence du paludisme à falciparum chloroquine sensibles dans toute la région. Les taux de la baisse de la résistance à la chloroquine peut également varier en fonction de l'intensité de la transmission du paludisme. Dans certaines régions d'Afrique où le taux de transmission est élevé, la plupart des infections sont génétiquement mélangés, ce qui permet la concurrence intra-hôte entre les clones de parasites avec différents degrés de fitness. 21 En revanche, lorsque le taux de transmission est faible, comme une grande partie de l'Asie et la région amazonienne, la plupart des infections de paludisme sont caractérisés par un seul clone, et des clones ou des génotypes de P. falciparum distinctifs peut prédominer sur de larges zones. 22,23 Dans ces conditions, les possibilités de concurrence directe entre les parasites à la chloroquine sensibles et résistantes à la chloroquine peuvent être limitées, ce qui permet des parasites résistants à rester fixe dans la population après le retrait de la chloroquine. L'exemple suivant Malawis, d'autres pays d'Afrique sont passés de chloroquine à la combinaison de sulfadoxine et de pyriméthamine. On pouvait s'y attendre, la résistance à sulfadoxinepyriméthamine a compromis l'efficacité de cette dose unique, longue durée d'action, des médicaments peu coûteux, 24 et la plupart de ces pays sont en train de passer à des thérapies combinées à base d'artémisinine pour le paludisme, qui sont plus coûteux et nécessitent des doses multiples. Le Malawi est actuellement à la recherche de soutien des donateurs internationaux pour un changement de politique de la combinaison de sulfadoxine et de pyriméthamine à la combinaison de luméfantrine et artéméther comme traitement de première ligne pour le paludisme simple (Malenga G: communication personnelle). La combinaison d'antibiotiques antifolate de triméthoprime et le sulfaméthoxazole est une résistance croisée avec sulfadoxinepyriméthamine, et son utilisation très répandue en Afrique pourrait maintenir une pression sélective favorisant les parasites du paludisme résistants aux sulfadoxinepyriméthamine. 25 études Toutefois, ces dernières en Ouganda et au Mali a constaté que la prophylaxie trimethoprimsulfamethoxazole n'a pas augmenté les taux de paludisme antifolate résistant, 26,27 laissant ouverte la possibilité que la réduction de l'utilisation des sulfadoxinepyriméthamine pourrait arrêter et inverser la résistance et que l'utilisation de ce médicament précieux le pourraient aussi être ressuscité. La prévalence des marqueurs moléculaires des organismes paludéens résistants à la chloroquine et sulfadoxinepyriméthamine devrait être surveillé alors que ces médicaments sont remplacés par des thérapies combinées. En dépit de son efficacité dans cette petite étude, la chloroquine ne doit pas être utilisé en monothérapie pour le paludisme où sensible à la chloroquine P. falciparum a resurgi après son utilisation a été réduite. Bien que nous n'avons pas trouvé de preuves cliniques ou moléculaires de la résistance à la chloroquine dans cette étude, le paludisme résistant à la chloroquine reste courante dans les pays voisins, notamment le Mozambique et la Zambie, et serait probablement réapparaître rapidement si chloroquine devait être réintroduite pour le traitement de routine du paludisme. Si son efficacité est compromise, la chloroquine devrait être complètement retiré de l'utilisation et remplacé par des médicaments plus efficaces. Si le paludisme à falciparum chloroquine sensibles retourne dans la région, il peut devenir possible de réintroduire le médicament en combinaison avec d'autres médicaments pour prévenir la réapparition de la résistance. La chloroquine a beaucoup d'attributs souhaitables comme un médicament antipaludique: il est peu coûteux, à action rapide, longue durée d'action, et en toute sécurité dans tous les groupes d'âge et chez les femmes enceintes. Il est un excellent médicament pour la prévention du paludisme chez les voyageurs et peut être un candidat idéal pour le traitement préventif intermittent, qui a montré des résultats prometteurs dans les études portant sur les femmes enceintes, les nourrissons et les enfants. 28-31 Si chloroquine peut être retiré de l'utilisation dans toute l'Afrique aussi efficacement qu'il a été retiré au Malawi, il peut être possible d'inclure comme un composant d'une nouvelle génération de thérapie de combinaison dans un avenir pas trop lointain. Pris en charge par des subventions de l'Institut national des allergies et des maladies infectieuses (K23AI059316, le Dr Laufer, et U01AI044824, le Dr Plowe). Aucun conflit d'intérêt pertinent à cet article a été signalé. Nous remercions le personnel de la Clinique de recherche sur le paludisme Blantyre Projet Ndirande, Blantyre, Malawi: O. Nyirenda, R. Kuyenda, G. Mateyu, M. Busille, J. Kanyangalika, E. Mwagomba, C. Kamodzi, J. Chilongo, L . Mlenga, N. Chimbiya, E. Thomson, J. Gondwe, C. Chiotcha, M. Chagomerana, E. Huwa et D. Kanjala également W. Blackwelder pour le soutien statistique J.-C. Akpa pour le soutien technique Drs. F. Bell, D. Bell, G. Malenga, E. Molyneux, et J. Chisi pour servir le comité de suivi de la sécurité et les enfants qui participent à cette étude et leurs parents ou tuteurs. Source d'information De l'Université du Maryland School of Medicine, Baltimore (M. K.L. P. C.T. N. D.E. S. L.T. C. V.P.) Projet paludisme Blantyre, Université du Malawi College of Medicine, Blantyre, Malawi (P. C.T. R. M. F. K.D. T. E.T.) et le College of Osteopathic Medicine, Michigan State University, East Lansing (T. E.T.). Adresse demandes de réimpression au Dr Plowe au Center for Vaccine Development, Université du Maryland School of Medicine, 685 W. Baltimore St. HSF1-480, Baltimore, MD 21201, ou au cplowemedicine. umaryland. edu. Références UNICEF. Rapport sur le paludisme de monde 2005. Genève: Organisation mondiale de la Santé. (Consulté le 13 Octobre 2006, à http://www. rbm. who. int/wmr2005.) Wellems TE. Plowe CV. Résistant à la chloroquine contre le paludisme. J Infect Dis 2001184: 770-776 CrossRef Web of Science Medline Bloland PB. Lackritz EM. Kazembe PN. Étiez JB. Steketee R. Campbell CC. Au-delà de la chloroquine: implications de la résistance aux médicaments pour évaluer le traitement du paludisme et de l'efficacité politique de traitement en Afrique. J Infect Dis 1993167: 932-937 CrossRef Web of Science Medline Schwenke A. Brandts C. J. Philipps Winkler S. Wernsdorfer WH. Kremsner PG. La baisse de la résistance à la chloroquine de Plasmodium falciparum à Lambaréné, au Gabon de 1992 à 1998. 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