Toprol Xl 17

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Label: TOPROL XL - comprimé métoprolol succinate, à libération prolongée AVERTISSEMENT: CARDIOPATHIE ISCHÉMIQUE: AVERTISSEMENT: CARDIOPATHIE ISCHÉMIQUE (Voir informations posologiques complètes pour l'avertissement encadré complet) INDICATIONS ET USAGE DOSAGE ET ADMINISTRATION FORMES DE DOSAGE ET FORCES CONTRE-INDICATIONS AVERTISSEMENTS ET PRÉCAUTIONS EFFETS INDÉSIRABLES INTERACTIONS MÉDICAMENTEUSES UTILISATION DANS lES POPULATIONS SPÉCIFIQUES 1.1 hypertension TOPROL-XL est indiqué pour le traitement de l'hypertension, pour abaisser la tension artérielle. L'abaissement de la pression artérielle réduit le risque d'événements cardiovasculaires mortels et non mortels, principalement accidents vasculaires cérébraux et des infarctus du myocarde. Ces avantages ont été observés dans les essais contrôlés de médicaments antihypertenseurs à partir d'une grande variété de classes pharmacologiques, y compris le métoprolol. Le contrôle de l'hypertension artérielle devrait faire partie de la gestion globale des risques cardio-vasculaires, y compris, le cas échéant, le contrôle des lipides, la gestion du diabète, un traitement antithrombotique, le sevrage tabagique, l'exercice et la consommation de sodium limitée. De nombreux patients auront besoin de plus de 1 médicament pour atteindre les objectifs de la pression artérielle. Pour des conseils spécifiques sur les objectifs et la gestion, voir publié des lignes directrices, telles que celles de la National Pressure High Blood programmes d'éducation Comité national mixte sur la prévention, la détection, l'évaluation et le traitement de l'hypertension artérielle (JNC). De nombreux médicaments antihypertenseurs, à partir d'une variété de classes pharmacologiques et avec différents mécanismes d'action, il a été démontré dans les essais contrôlés randomisés pour réduire la morbidité et la mortalité cardio-vasculaire, et on peut conclure qu'il est la réduction de la pression artérielle, et non pas une autre propriété pharmacologique de les médicaments, qui est en grande partie responsable de ces avantages. Le plus grand et le plus constant profit des résultats cardiovasculaires a été une réduction du risque d'accident vasculaire cérébral, mais la réduction des infarctus du myocarde et de mortalité cardio-vasculaire ont été également vu régulièrement. systolique élevée ou pression diastolique provoque une augmentation du risque cardiovasculaire, et l'augmentation du risque absolu par mmHg est supérieure à des pressions plus élevées de sang, de sorte que même des réductions modestes de l'hypertension artérielle sévère peut fournir des avantages substantiels. Réduction du risque relatif de la réduction de la pression artérielle est similaire dans les populations avec plus ou moins le risque absolu, de sorte que le bénéfice absolu est plus grand chez les patients qui sont à risque plus élevé, indépendamment de leur hypertension (par exemple, les patients souffrant de diabète ou l'hyperlipidémie), et ces patients seraient attendus de bénéficier d'un traitement plus agressif à un but de la pression artérielle inférieure. Certains médicaments antihypertenseurs ont des effets plus faibles de la pression artérielle (en monothérapie) chez les patients noirs, et de nombreux médicaments antihypertenseurs ont des indications et des effets supplémentaires approuvées (par exemple, sur l'angine de poitrine, insuffisance cardiaque, ou d'une maladie rénale diabétique). Ces considérations peuvent guider le choix du traitement. TOPROL-XL peut être administré avec d'autres antihypertenseurs. 1.2 Angor TOPROL-XL est indiqué dans le traitement à long terme de l'angine de poitrine, de réduire les crises d'angine et d'améliorer la tolérance à l'exercice. 1.3 Heart Failure TOPROL-XL est indiqué pour le traitement de stable, symptomatique (classe NYHA II ou III) l'insuffisance cardiaque d'origine ischémique, hypertensive ou cardiomyopathic. Elle a été étudiée chez des patients recevant déjà des inhibiteurs de l'ECA, des diurétiques, et dans la majorité des cas, la digitaline. Dans cette population, TOPROL-XL a diminué le taux de mortalité ainsi que l'hospitalisation, en grande partie grâce à une réduction de la mortalité et des hospitalisations cardiovasculaires pour insuffisance cardiaque. TOPROL-XL est un comprimé à libération prolongée destinée à l'administration une fois par jour. Pour le traitement de l'hypertension et l'angine de poitrine, lors du passage du métoprolol à libération immédiate à TOPROL-XL, utilisez la même dose quotidienne totale de TOPROL-XL. Individualiser la posologie de TOPROL-XL. Le titrage peut être nécessaire dans certains cas. comprimés TOPROL-XL sont marqués et peuvent être divisés cependant, ne pas écraser ou mâcher tout ou demi-comprimé. 2.1 Hypertension Adultes: La dose initiale habituelle est de 25 à 100 mg par jour en une seule dose. La posologie peut être augmentée à des intervalles hebdomadaires (ou plus), jusqu'à une réduction optimale de la pression artérielle soit atteinte. En général, l'effet maximal d'un niveau de dosage donné sera apparent après 1 semaine de traitement. Les doses supérieures à 400 mg par jour n'a pas été étudiée. Patients Hypertensive de Pédiatrie 6 ans d'âge: Une étude de l'hypertension clinique en pédiatrie chez les patients de 6 à 16 ans n'a pas atteint son critère d'évaluation principal (dose-réponse pour la réduction de la PAS) mais certains autres paramètres ont démontré l'efficacité voir Utilisation dans les Populations Spécifiques (8.4). Si elle est sélectionnée pour le traitement, la dose initiale recommandée de Toprol-XL est de 1 mg / kg une fois par jour, mais la dose initiale maximale ne doit pas dépasser 50 mg une fois par jour. La posologie doit être adaptée en fonction de la réponse de la pression sanguine. Les doses supérieures à 2 mg / kg (ou supérieures à 200 mg) une fois par jour n'a pas été étudiée chez les patients pédiatriques voir Pharmacologie Clinique (12.3). TOPROL-XL est pas recommandé chez les enfants de 6 ans voir l'Utilisation dans les Populations Spécifiques (8.4). 2.2 Angor Individualiser la posologie de TOPROL-XL. La dose initiale habituelle est de 100 mg par jour, administré en une seule dose. Augmentez graduellement la dose à intervalles hebdomadaires jusqu'à ce que la réponse clinique optimale a été obtenue ou il y a un ralentissement prononcé de la fréquence cardiaque. Les doses supérieures à 400 mg par jour n'a pas été étudiée. Si le traitement doit être interrompu, réduire la dose progressivement sur une période de 1 - 2 semaines voir Mises en garde et précautions (5). 2.3 Insuffisance cardiaque La posologie doit être individualisée et étroitement surveillée pendant jusqu'à titration. Avant l'initiation du TOPROL-XL, stabiliser la dose d'autres traitements médicamenteux de l'insuffisance cardiaque. La dose initiale recommandée de TOPROL-XL est de 25 mg une fois par jour pendant deux semaines chez les patients présentant une insuffisance cardiaque de classe NYHA II et 12,5 mg une fois par jour chez les patients présentant une insuffisance cardiaque plus sévère. Doubler la dose toutes les deux semaines à la dose maximale tolérée par le patient ou jusqu'à 200 mg de TOPROL-XL. difficulté initiale avec titration ne devrait pas empêcher les tentatives ultérieures pour introduire TOPROL-XL. Si les patients présentent une bradycardie symptomatique, réduire la dose de TOPROL-XL. Si une aggravation transitoire de l'insuffisance cardiaque se produit, envisager de traiter avec des doses plus élevées de diurétiques, l'abaissement de la dose de TOPROL-XL ou temporairement interrompre lui. La dose de TOPROL-XL ne doit pas être augmentée jusqu'à ce que les symptômes de l'aggravation de l'insuffisance cardiaque ont été stabilisés. 25 mg comprimés blanc, ovale, biconvexe, pelliculé sécable gravé avec A /. 50 mg: blanc, rond, biconvexe, pelliculé sécable gravé avec A / mo. 100 mg: blanc, rond, biconvexe, pelliculé sécable gravé avec A / ms. 200 mg: blanc, ovale, biconvexe, pelliculé sécable gravé avec A / ma. TOPROL-XL est contre-indiqué bradycardie sévère, deuxième ou troisième bloc de coeur de degré, de choc cardiogénique, insuffisance cardiaque décompensée, maladie du sinus (sauf si un stimulateur cardiaque permanent est en place), et chez les patients qui présentent une hypersensibilité à tout composant de ce produit. Cardiopathies ischémiques 5.1 Après l'arrêt brusque du traitement avec certains agents bêta-bloquants, les exacerbations de l'angine de poitrine et, dans certains cas, l'infarctus du myocarde se sont produits. Lors de l'arrêt administré de façon chronique TOPROL-XL, en particulier chez les patients atteints d'une cardiopathie ischémique, de réduire progressivement la dose sur une période de 1 - 2 semaines et surveiller le patient. Si l'angine se détériore nettement ou d'ischémie coronarienne aiguë, rétablir rapidement TOPROL-XL, et prendre des mesures appropriées pour la gestion de l'angor instable. Avertir les patients de ne pas interrompre le traitement sans leur médecins conseils. Parce que la maladie coronarienne est fréquente et peut être méconnue, évitez d'arrêter brusquement TOPROL-XL chez les patients traités uniquement pour hypertension. 5.2 Insuffisance cardiaque Aggravation insuffisance cardiaque peut se produire pendant jusqu'à titration de TOPROL-XL. Si ces symptômes se produisent, augmenter les diurétiques et rétablir la stabilité clinique avant d'avancer la dose de TOPROL-XL voir le Dosage et l'administration (2). Il peut être nécessaire de diminuer la dose de TOPROL-XL ou d'interrompre temporairement. Ces épisodes ne font pas obstacle à la suite titration réussie de TOPROL-XL. 5.3 PATIENTS maladie bronchospastic ATTEINTES DE MALADIES bronchospastic DOIVENT, EN GENERAL, PAS RECEVOIR bêtabloquants. En raison de son rapport bêta 1 cardio-sélectivité, cependant, TOPROL-XL peut être utilisé chez les patients avec une maladie bronchospastic qui ne répondent pas, ou ne peut pas tolérer, d'autres traitements antihypertenseurs. Parce que beta 1 - selectivity est pas absolue, utiliser la dose la plus faible possible de TOPROL-XL. Bronchodilatateurs, y compris bêta 2 - agonistes, devraient être facilement disponibles ou administré de façon concomitante voir Posologie et administration (2). 5,4 Si phéochromocytome TOPROL-XL est utilisé dans le cadre d'un phéochromocytome, il doit être administré en association avec un alpha-bloquant, et seulement après que l'alpha-bloquant a été lancé. L'administration des seuls dans le cadre de phéochromocytome bêta-bloquants a été associée à une augmentation paradoxale de la pression artérielle due à l'atténuation de la vasodilatation à médiation par bêta dans le muscle squelettique. 5.5 Chirurgie Major Éviter l'initiation d'un traitement à haute dose de libération prolongée métoprolol chez les patients subissant une chirurgie non cardiaque, puisque cette utilisation chez les patients présentant des facteurs de risque cardio-vasculaire a été associée à une bradycardie, hypotension, accident vasculaire cérébral et la mort. le traitement bêta-bloquant administré chroniquement ne doit pas être systématiquement retirée avant une intervention chirurgicale majeure, cependant, la capacité altérée du cœur à répondre aux stimuli réflexe adrénergique peut augmenter les risques d'une anesthésie générale et les interventions chirurgicales. 5.6 Diabète et Hypoglycémie Les bêta-bloquants peuvent masquer la tachycardie se produisant avec l'hypoglycémie, mais d'autres manifestations telles que des étourdissements et la transpiration ne peuvent pas être affectés de manière significative. 5.7 Affaiblissement hépatique Envisager de lancer la thérapie TOPROL-XL à des doses inférieures à celles recommandées pour une indication donnée augmenter progressivement la dose pour optimiser la thérapie, tout en surveillant de près les événements indésirables. 5.8 Thyrotoxicosis bêta-bloquants peuvent masquer certains signes cliniques d'hyperthyroïdie, comme la tachycardie. Le retrait brusque de bêta-bloquants peut précipiter une tempête de la thyroïde. 5.9 Réaction anaphylactique Tout en prenant des bêta-bloquants, les patients ayant des antécédents de réactions anaphylactiques graves à une variété d'allergènes peuvent être plus réactifs au défi répété et peuvent ne pas répondre aux doses habituelles d'épinéphrine utilisées pour traiter une réaction allergique. 5.10 Maladie vasculaire périphérique Les bêta-bloquants peuvent précipiter ou aggraver les symptômes de l'insuffisance artérielle chez les patients atteints de la maladie vasculaire périphérique. 5.11 calciques En raison de inotrope significative et des effets chronotropes chez les patients traités avec des bêta-bloquants et les inhibiteurs des canaux calciques du vérapamil et le diltiazem de type, la prudence devrait être exercée chez les patients traités avec ces agents de façon concomitante. Les effets indésirables suivants sont décrits ailleurs dans l'étiquetage: 6.1 Essais cliniques Expérience Puisque les essais cliniques sont menés dans des conditions très variables, les taux d'effets indésirables observés dans les essais cliniques d'un médicament ne peuvent pas être directement comparés aux taux dans les essais cliniques d'un autre médicament et peuvent ne pas refléter les taux observés en pratique. Les informations sur les effets indésirables des essais cliniques ne fournit cependant une base pour identifier les événements indésirables qui semblent être liés à la consommation de drogues et pour l'approximation des taux. Hypertension et Angine: La plupart des effets indésirables ont été légers et transitoires. Le plus commun (2) les effets indésirables sont la fatigue, des étourdissements, la dépression, la diarrhée, de l'essoufflement, la bradycardie, et une éruption cutanée. Insuffisance cardiaque: Dans l'étude MERIT-HF comparant TOPROL-XL à des doses quotidiennes de 200 mg (dose moyenne 159 mg de n1990 une fois par jour) à un placebo (n2001), 10,3 des patients TOPROL-XL abandonnées pour des réactions indésirables par rapport aux 12,2 de les patients sous placebo. Le tableau ci-dessous énumère les réactions indésirables dans l'étude MERIT-HF qui a eu lieu à une incidence de 1 dans le groupe TOPROL-XL et plus grand que le placebo de plus de 0,5, indépendamment de l'évaluation de la causalité. Les réactions indésirables survenus dans l'étude MERIT-HF à une Incidence 1 dans le TOPROL-XL Group et supérieure au placebo de plus de 0,5 événements indésirables post-opératoires: Dans un essai randomisé, en double aveugle, contrôlée par placebo de 8351 patients avec ou à risque de maladie athéroscléreuse subissant une chirurgie non-vasculaire et qui n'étaient pas prendre un traitement bêtabloquant, TOPROL-XL 100 mg a été lancé 2 à 4 heures avant l'intervention chirurgicale puis a continué pendant 30 jours à 200 mg par jour. utilisation TOPROL-XL a été associée à une incidence plus élevée de la bradycardie (6,6 vs 2,4 HR, 2,74 95 CI 2,19, 3,43), hypotension (15 vs 9,7 HR 1,55 95 CI 1,37, 1,74), accident vasculaire cérébral (1,0 vs 0,5 HR 2.17 95 CI 1,26, 3,74) et la mort (3,1 contre 2,3 HR 1,33 95 CI 1,03, 1,74) par rapport au placebo. 6.2 Post-marketing de l'Expérience Les réactions défavorables suivantes ont été identifiées pendant l'utilisation de post-approbation de TOPROL-XL ou à libération immédiate métoprolol. Puisque ces réactions sont annoncées volontairement d'une population de taille incertaine, il est toujours possible d'estimer de manière fiable leur fréquence ou établir une relation causale à l'exposition au médicament. Cardiovasculaire: Extrémités froides, insuffisance artérielle (généralement du type Raynaud), palpitations, œdème périphérique, syncope, douleurs à la poitrine et de l'hypotension. Respiratoire: sifflante (bronchospasme), dyspnée. Système nerveux central: Confusion, perte de mémoire à court terme, des maux de tête, somnolence, cauchemars, insomnie, anxiété / nervosité, hallucinations, paresthésies. Appareil digestif: nausées, bouche sèche, constipation, flatulence, brûlures d'estomac, de l'hépatite, des vomissements. Hypersensibles Réactions: Prurit. Divers: douleurs musculo-squelettiques, arthralgie, vision floue, diminution de la libido, l'impuissance masculine, les acouphènes, l'alopécie réversible, agranulocytose, les yeux secs, aggravation du psoriasis, la maladie de Peyronie, transpiration, photosensibilité, altération du goût. Effets indésirables potentiels: En outre, il y a des effets indésirables non mentionnés ci-dessus qui ont été rapportés avec d'autres agents bêta-bloquants et devraient être considérés comme des effets indésirables potentiels à TOPROL-XL. Système nerveux central: la dépression mentale réversible progressant vers catatonie un syndrome réversible aiguë caractérisée par la désorientation du temps et du lieu, la perte de mémoire à court terme, labilité émotionnelle, sensorium assombri, et une diminution de la performance sur neuropsychometrics. Hématologie: agranulocytose, purpura non-thrombocytopénique, purpura thrombocytopénique. Réactions d'hypersensibilité: Laryngospasme, détresse respiratoire. les résultats de laboratoire 6.3 Constatations Essai de laboratoire cliniques peuvent inclure les niveaux de transaminase sérique, la phosphatase alcaline et la lactate déshydrogénase élevée. 7.1 catécholamines appauvrissant la drogue catécholamine médicaments appauvrissant (par exemple, la réserpine, la monoamine oxydase (IMAO)) peuvent avoir un effet additif lorsqu'il est administré avec des agents bêta-bloquants. Observer les patients traités par TOPROL-XL plus un depletor de catécholamines des preuves de l'hypotension ou de la bradycardie marquée, ce qui peut produire des vertiges, syncope, ou hypotension orthostatique. 7.2 CYP2D6 Inhibiteurs Les médicaments qui inhibent CYP2D6 tels que la quinidine, la fluoxétine, la paroxétine et la propafénone sont susceptibles d'augmenter la concentration de métoprolol. Chez les sujets sains avec CYP2D6 vaste phénotype métaboliseur, coadministration de quinidine 100 mg et à libération immédiate métoprolol 200 mg triplé la concentration de S-métoprolol et a doublé la demi-vie d'élimination du métoprolol. Chez quatre patients atteints de maladies cardiovasculaires, la coadministration de propafénone 150 mg t. i.d. avec la libération immédiate métoprolol 50 mg t. i.d. conduit à deux à cinq fois plus important dans la concentration à l'état d'équilibre du métoprolol. Ces augmentations de la concentration plasmatique diminueraient l'cardiosélectivité de métoprolol. 7.3 digitaliques, Clonidine et calciques digitaliques, clonidine, diltiazem et vérapamil lente conduction auriculo-ventriculaire et de diminuer la fréquence cardiaque. L'utilisation concomitante avec des bêta-bloquants peuvent augmenter le risque de bradycardie. Si clonidine et un bêta-bloquant, comme le métoprolol sont coadministered, retirer le bêta-bloquant plusieurs jours avant le retrait progressif de la clonidine, car les bêta-bloquants peuvent exacerber l'hypertension de rebond qui peut suivre le retrait de la clonidine. Si le remplacement de clonidine par bêta-bloquants, retarder l'introduction de bêta-bloquants pendant plusieurs jours après l'administration de clonidine a cessé Avertissements et des Précautions (5.11) see. 8.1 Grossesse Catégorie de grossesse C Metoprolol tartrate a été montré pour augmenter la perte post-implantation et de diminuer la survie néonatale chez le rat à des doses allant jusqu'à 22 fois, sur une base mg / m 2, la dose quotidienne de 200 mg chez un patient de 60 kg. Des études de distribution chez des souris confirment l'exposition du foetus lorsque le tartrate de métoprolol est administré à l'animal gravide. Ces études ont révélé aucun signe d'altération de la fertilité ou de tératogénicité. Il n'y a pas d'études adéquates et bien contrôlées chez les femmes enceintes. Puisque les études de reproduction chez l'animal ne sont pas toujours prédictives de la réponse humaine, utiliser ce médicament pendant la grossesse qu'en cas de nécessité. 8.3 Mères infirmières métoprolol est excrété dans le lait maternel en très petites quantités. Un nourrisson consommant 1 litre de lait par jour pourrait recevoir une dose de moins de 1 mg du médicament. Envisager l'exposition infantile possible lorsque TOPROL-XL est administré à une femme infirmière. 8.4 Utilisation de pédiatrie Cent quarante-quatre patients pédiatriques hypertendus âgés de 6 à 16 ans ont été randomisés au placebo ou à l'un des trois niveaux de TOPROL-XL dose (0,2, 1,0 ou 2,0 mg / kg une fois par jour) et suivis pendant 4 semaines. L'étude n'a pas atteint son critère d'évaluation principal (dose-réponse pour la réduction de la PAS). Certains critères d'évaluation secondaires pré-spécifiés ont démontré l'efficacité, y compris: dose-réponse pour la réduction de la PAD, 1 mg / kg par rapport au placebo pour le changement dans SBP, et 2 mg kg par rapport au placebo / pour le changement dans SBP et DBP. Les réductions moyennes placebo corrigées dans SBP allaient de 3 à 6 mmHg et la PAD de 1 à 5 mmHg. Réduction moyenne de la fréquence cardiaque varie de 5 à 7 bpm mais considérablement plus fortes réductions ont été observées chez certains individus voir le Dosage et l'administration (2.1). Aucune différence cliniquement significative dans le profil d'effets indésirables ont été observés chez les patients pédiatriques âgés de 6 à 16 ans par rapport aux patients adultes. La sécurité et l'efficacité des TOPROL-XL ont pas été établies chez les patients de 6 ans. 8.5 Utilisation gériatrique Les études cliniques de TOPROL-XL dans l'hypertension ne comprenaient pas un nombre suffisant de sujets âgés de 65 ans et plus pour déterminer si elles répondent différemment des sujets plus jeunes. L'expérience clinique chez les patients hypertendus n'a pas identifié de différences en réponses entre les patients âgés et plus jeunes. Sur les 1.990 patients souffrant d'insuffisance cardiaque randomisés pour TOPROL-XL dans le procès MERIT-HF, 50 (990) étaient âgés de 65 ans et plus et 12 (238) étaient âgés de 75 ans et plus. Il n'y avait pas de différences notables dans l'efficacité ou le taux d'effets indésirables entre les patients âgés et plus jeunes. En général, utiliser une dose initiale faible chez les patients âgés en raison de leur plus grande fréquence de diminution de la fonction cardiaque et de maladies concomitantes ou une autre thérapie médicamenteuse hépatique, rénale ou. 8.6 Insuffisance hépatique Aucune étude n'a été réalisée avec TOPROL-XL chez les patients présentant une insuffisance hépatique. Parce que TOPROL-XL est métabolisé par le foie, les taux sanguins métoprolol sont susceptibles d'augmenter sensiblement avec la fonction hépatique médiocre. Par conséquent, entreprendre un traitement à des doses inférieures à celles recommandées pour une indication donnée et augmenter progressivement les doses chez les patients présentant une insuffisance hépatique. 8.7 Insuffisance rénale La disponibilité systémique et la demi-vie de métoprolol chez les patients souffrant d'insuffisance rénale ne diffèrent pas de manière cliniquement significative de celles des sujets normaux. Aucune réduction de la dose est nécessaire chez les patients souffrant d'insuffisance rénale chronique voir la Pharmacologie Clinique (12.3). Signes et symptômes - surdosage de TOPROL-XL peut provoquer une bradycardie sévère, hypotension et choc cardiogénique. La présentation clinique peut également inclure: bloc auriculo-ventriculaire, insuffisance cardiaque, bronchospasme, hypoxie, altération de la conscience / coma, des nausées et des vomissements. Traitement Envisager de traiter le patient avec des soins intensifs. Les patients atteints d'un infarctus du myocarde ou d'insuffisance cardiaque peuvent être sujettes à une instabilité importante hémodynamique. Seek consultation avec un centre anti-poison régional et un toxicologue médical nécessaire. surdosage bêta-bloquant peut entraîner une résistance significative à la réanimation avec des agents adrénergiques, y compris les bêta-agonistes. Sur la base des actions pharmacologiques de métoprolol, employer les mesures suivantes. Il y a très peu d'expérience avec l'utilisation de l'hémodialyse pour éliminer le métoprolol, est cependant métoprolol pas fortement lié aux protéines. Bradycardie: Évaluer la nécessité d'atropine, médicaments ou pacemaker adrénergiques stimulant pour traiter la bradycardie et de conduction des troubles. Hypotension: Traiter sous-jacente bradycardie. Envisager une perfusion intraveineuse de vasopresseur, comme la dopamine ou la noradrénaline. L'insuffisance cardiaque et le choc: peut être traité le cas échéant avec une expansion de volume adéquat, l'injection de glucagon (le cas échéant, suivie d'une perfusion intraveineuse de glucagon), l'administration intraveineuse de médicaments adrénergiques tels que la dobutamine et 1 récepteur médicaments ajoutés en présence d'une vasodilatation agonistiques . Bronchospasme: Peut généralement être inversée par bronchodilatateurs. TOPROL-XL, métoprolol succinate, est un bêta 1 - sélective (cardiosélective) adrénocepteur agent de blocage, pour l'administration par voie orale, sous forme de comprimés à libération prolongée. TOPROL-XL a été formulé pour fournir une libération contrôlée et prévisible de métoprolol pour l'administration une fois par jour. Les comprimés comprennent un système à unités multiples contenant du succinate de métoprolol dans une multitude de granules à libération contrôlée. Chaque pastille agit comme une unité d'administration de médicament séparé et est conçu pour délivrer en continu métoprolol sur l'intervalle posologique. Les comprimés contiennent 23,75, 47,5, 95 et 190 mg de succinate de métoprolol équivalant à 25, 50, 100 et 200 mg de tartrate de métoprolol, USP, respectivement. Son nom chimique est () 1- (isopropylamino) -3-p - (2-méthoxyéthyl) phénoxy-2-propanol succinate (2: 1) (sel). Sa formule développée est la suivante: métoprolol est une poudre cristalline blanche d'un poids moléculaire de 652,8. Il est facilement soluble dans l'eau, soluble dans le méthanol peu soluble dans l'éthanol, légèrement soluble dans le dichlorométhane et le 2-propanol, pratiquement insoluble dans l'acétate d'éthyle, l'acétone, l'éther diéthylique et de l'heptane. Les ingrédients inactifs: le dioxyde de silicium, des composés cellulosiques, stéarylfumarate de sodium, le polyéthylène glycol, le dioxyde de titane, la paraffine. 12.1 Mécanisme d'Action Hypertension: Le mécanisme des effets antihypertenseurs des agents bêta-bloquants n'a pas été élucidé. Toutefois, plusieurs mécanismes possibles ont été proposées: (1) antagonisme compétitif des catécholamines à périphériques (en particulier cardiaques) des sites adrénergiques des neurones, ce qui conduit à une diminution du débit cardiaque (2) un effet central menant à la décharge sympathique réduite à la périphérie et (3) la suppression de l'activité de la rénine. Insuffisance cardiaque: Le mécanisme précis pour les effets bénéfiques des bêta-bloquants dans l'insuffisance cardiaque n'a pas été élucidé. 12.2 Pharmacodynamics études de pharmacologie clinique ont confirmé l'activité de bêta-bloquant du métoprolol chez l'homme, comme le montre (1) la réduction de la fréquence cardiaque et du débit cardiaque au repos et à l'exercice, (2) la réduction de la pression artérielle systolique lors de l'exercice, (3) l'inhibition de la tachycardie induite par l'isoprotérénol, et (4) la réduction de la tachycardie réflexe orthostatique. Métoprolol est un bêta 1 - sélective (cardiosélective) récepteur adrénergique agent de blocage. Cet effet préférentiel est pas absolue, cependant, et à des concentrations plasmatiques plus élevées, le métoprolol inhibe également la bêta 2 adrénorécepteurs, principalement situés dans le bronchique et la musculature vasculaire. Metoprolol n'a aucune activité sympathomimétique intrinsèque, et une activité de stabilisation membranaire est détectable uniquement à des concentrations plasmatiques beaucoup plus grandes que nécessaire pour bêtabloquant. Des animaux et des expériences humaines indiquent que le métoprolol ralentit le rythme sinusal et diminue la conduction nodale AV. La version bêta 1 par rapport - selectivity de métoprolol a été confirmée par ce qui suit: (1) Chez les sujets normaux, le métoprolol est incapable d'inverser la beta 2 médiée effets de l'épinéphrine vasodilatateurs. Cela contraste avec l'effet des bêta-bloquants non sélectifs, qui inversent complètement les effets vasodilatateurs de l'épinéphrine. (2) Chez les patients asthmatiques, le métoprolol réduit FEV 1 et FVC nettement inférieur à un bêta-bloquant non sélectif, le propranolol, à des doses de blocage équivalent beta 1 de récepteurs. La relation entre les niveaux de métoprolol plasmatiques et la réduction de la fréquence cardiaque d'exercice est indépendant de la formulation pharmaceutique. En utilisant un modèle max E, l'effet maximal est une réduction de 30 la fréquence cardiaque d'exercice, qui est attribué à la bêta 1 - blockade. Beta 1 effets - blocking dans la gamme de 30-80 de l'effet maximal (environ 8-23 réduction de la fréquence cardiaque d'exercice) correspondent à des concentrations plasmatiques de métoprolol 30-540 nmol / L. La version bêta 1 par rapport - selectivity de métoprolol diminue et le blocage des bêta-2 adrénergiques augmente à la concentration plasmatique supérieure à 300 nmol / L. Bien que le blocage du récepteur bêta-adrénergique est utile dans le traitement de l'angine de poitrine, l'hypertension et l'insuffisance cardiaque, il y a des situations dans lesquelles la stimulation sympathique est vitale. Chez les patients avec des coeurs sévèrement endommagés, une fonction adéquate ventriculaire peut dépendre sur le lecteur sympathique. En présence d'un bloc AV, bêta-bloquants peut empêcher l'effet de faciliter nécessaire de l'activité sympathique sur conduction. Beta 2 résultats adrénergiques blocus dans la constriction bronchique passive en interférant avec l'activité de bronchodilatateur adrénergique endogène chez les patients soumis à un bronchospasme et peut également interférer avec les bronchodilatateurs exogènes chez ces patients. Dans d'autres études, le traitement par TOPROL-XL a produit une amélioration de la fraction d'éjection ventriculaire gauche. TOPROL-XL a été également montré pour retarder l'augmentation de la pression systolique du ventricule gauche en fin et les volumes de fin de diastole au bout de 6 mois de traitement. 12.3 Pharmacokinetics Adultes: Chez l'homme, l'absorption du métoprolol est rapide et complète. Les concentrations plasmatiques après l'administration orale de comprimés de métoprolol classiques, cependant, environ 50 des niveaux après administration intraveineuse, ce qui indique environ 50 métabolisme de premier passage. Métoprolol traverse la barrière hémato-encéphalique et a été rapporté dans le LCR à une concentration de 78 la concentration plasmatique simultanée. Les taux plasmatiques obtenus sont très variables après administration orale. Seule une petite fraction du médicament (environ 12) est liée à l'albumine sérique humaine. Métoprolol est un mélange racémique des énantiomères R et - S-, et est principalement métabolisé par CYP2D6. Lorsqu'ils sont administrés par voie orale, il présente le métabolisme stéréosélective qui dépend de phénotype d'oxydation. L'élimination se fait principalement par biotransformation dans le foie et la demi-vie plasmatique varie d'environ 3 à 7 heures. Moins de 5 d'une dose orale de métoprolol est récupérée inchangée dans les urines le reste est excrété par les reins sous forme de métabolites qui semblent avoir aucune activité bêta-bloquant. Après administration intraveineuse de métoprolol, la récupération urinaire du médicament inchangé est d'environ 10. La disponibilité systémique et la demi-vie de métoprolol chez les patients souffrant d'insuffisance rénale ne diffèrent pas de manière cliniquement significative de celles des sujets normaux. Par conséquent, aucune réduction de la dose de métoprolol succinate est habituellement nécessaire chez les patients souffrant d'insuffisance rénale chronique. Métoprolol est métabolisé principalement par le CYP2D6, une enzyme qui est absente dans environ 8 des Caucasiens (métaboliseurs lents) et environ 2 de la plupart des autres populations. CYP2D6 peut être inhibé par un certain nombre de médicaments. métaboliseurs lents et les métaboliseurs qui utilisent concomitantly CYP2D6 médicaments inhibiteurs auront augmenté (plusieurs fois) les taux sanguins de métoprolol, diminuant metoprolols cardiosélectivité voir Interactions médicamenteuses (7.2). En comparaison avec le métoprolol classique, les niveaux de métoprolol dans le plasma après administration de TOPROL-XL sont caractérisés par des pics plus faibles, plus le temps de pic et un pic nettement inférieur à un creux de variation. Les concentrations plasmatiques maximales après l'administration une fois par jour de TOPROL-XL moyenne d'un quart à la moitié des taux plasmatiques de pointe obtenus après une dose correspondante de métoprolol classique, administré une fois par jour ou en doses fractionnées. A l'état d'équilibre, la biodisponibilité moyenne de métoprolol après l'administration de TOPROL-XL, à travers la gamme de dose de 50 à 400 mg une fois par jour, était de 77 par rapport aux doses uniques ou divisées correspondantes de métoprolol classique. Néanmoins, sur l'intervalle posologique de 24 heures, 1 - blockade est comparable et liée à la dose voir la Pharmacologie Clinique (12). La biodisponibilité du métoprolol montre une liée à la dose, mais pas directement proportionnelle, augmenter avec la dose et ne sont pas significativement affectée par les aliments après l'administration TOPROL-XL. Pédiatrie: Le profil pharmacocinétique du TOPROL-XL a été étudié chez 120 patients hypertendus pédiatriques (6-17 ans) recevant des doses allant de 12,5 à 200 mg une fois par jour. Les paramètres pharmacocinétiques de métoprolol ont été semblables à celles décrites précédemment chez l'adulte. Âge, le sexe, la race et le poids corporel idéal ont eu aucun effet significatif sur la pharmacocinétique du métoprolol. clairance orale apparente de métoprolol (CL / F) a augmenté de façon linéaire avec le poids corporel. la pharmacocinétique du métoprolol n'a pas été étudié chez les patients de 6 ans. 13.1 Carcinogenesis, Mutagenesis, Affaiblissement de Fertilité Les études à long terme chez l'animal ont été menées pour évaluer le potentiel cancérigène du tartrate de métoprolol. Au cours d'études sur 2 ans chez le rat à trois niveaux de doses orales allant jusqu'à 800 mg / kg / jour (41 fois sur une base mg / m 2, la dose journalière de 200 mg pour un patient de 60 kg), il n'y avait pas de l'augmentation du développement de se produire spontanément des tumeurs bénignes ou malignes d'un type quelconque. Les seules modifications histologiques qui semblaient être liés à la drogue ont été une augmentation de l'incidence de l'accumulation focale généralement doux des macrophages spumeux dans les alvéoles pulmonaires et une légère augmentation de l'hyperplasie biliaire. Dans une étude de 21 mois chez des souris suisses albinos à trois niveaux de doses orales allant jusqu'à 750 mg / kg / jour (18 fois en mg / m 2, la dose journalière de 200 mg pour un patient de 60 kg), les tumeurs bénignes du poumon (petites adénomes) étaient plus fréquents chez les souris femelles recevant la dose la plus élevée que chez les animaux témoins non traités. Il n'y avait aucune augmentation des tumeurs malignes du poumon ou totales (bénignes, plus malignes), ni dans l'incidence globale des tumeurs ou des tumeurs malignes. Cette étude de 21 mois a été répétée en souris CD-1, et aucune différence statistiquement ou biologiquement significative n'a été observée entre les souris traitées et de contrôle des deux sexes pour tout type de tumeur. Tous les tests de génotoxicité effectués sur le tartrate de métoprolol (une étude de létalité dominante chez la souris, des études chromosomiques dans les cellules somatiques, un test de mutagénicité Salmonella / mammifères microsome, et un noyau anomalie essai dans les noyaux interphasiques somatiques) et le métoprolol succinate (Salmonella / mammifères microsome test de mutagénicité) étaient négatifs. Aucune preuve d'altération de la fertilité en raison de tartrate de métoprolol a été observée dans une étude réalisée chez le rat à des doses allant jusqu'à 22 fois, sur une base mg / m 2, la dose quotidienne de 200 mg dans un kg du patient 60-. Dans cinq études contrôlées chez des sujets sains, les mêmes doses quotidiennes de TOPROL-XL et à libération immédiate métoprolol ont été comparés en termes de l'ampleur et de la durée de la bêta 1 - blocus produit. Les deux formulations ont été données dans une gamme de dose équivalente à 100-400 mg de métoprolol à libération immédiate par jour. Dans ces études, TOPROL-XL a été administré une fois par jour et de métoprolol à libération immédiate a été administrée une à quatre fois par jour. Une étude a comparé la sixième contrôlée bêta 1 effets d'une dose quotidienne de 50 mg des deux formulations - blocking. Dans chaque étude, beta 1 - blockade a été exprimée par le changement pour cent par rapport au départ de la fréquence cardiaque d'exercice suite à des tests de tolérance d'exercice submaximal normalisés à l'état d'équilibre. TOPROL-XL administré une fois par jour, et à libération immédiate métoprolol administré une à quatre fois par jour, à condition bêta totale comparable 1 - blockade plus de 24 heures (aire sous la beta 1 - blockade par rapport à la courbe de temps) dans l'intervalle de dose 100-400 mg. A une dose de 50 mg une fois par jour, TOPROL-XL produit significativement plus élevée totale beta 1 - blockade plus de 24 heures que la libération immédiate métoprolol. Pour TOPROL-XL, le pour cent de réduction de la fréquence cardiaque d'exercice était relativement stable tout au long de l'intervalle posologique et le niveau de bêta 1 - blockade augmenté avec l'augmentation des doses de 50 à 300 mg par jour. Les effets à pic / creux (ie, à 24 heures après l'administration) étaient: 14/9, 16/10, 24/14, 27/22 et 27/20 réduction de la fréquence cardiaque d'exercice pour des doses de 50, 100, 200, 300 et 400 mg TOPROL-XL une fois par jour, respectivement. Contrairement à TOPROL-XL, métoprolol à libération immédiate administré à une dose de 50-100 mg une fois par jour a produit un nettement plus grand effet maximal sur l'exercice de la tachycardie, mais l'effet n'a pas été évident à 24 heures. Pour correspondre au sommet au creux rapport obtenu avec TOPROL-XL sur la gamme de dosage de 200 à 400 mg, un t. i.d. à q. i.d. divisé posologie a été nécessaire pour la libération immédiate métoprolol. Une étude croisée contrôlée chez les patients insuffisants cardiaques a comparé les concentrations plasmatiques et bêta 1 - blocking effets de 50 mg à libération immédiate métoprolol administré t. i.d. 100 mg et 200 mg TOPROL-XL une fois par jour. Une dose de 50 mg de métoprolol à libération immédiate t. i.d. produit un pic plasmatique du métoprolol similaire au niveau de pic observé avec 200 mg de TOPROL-XL. Une dose de 200 mg de TOPROL-XL a produit un effet plus important sur la suppression de la fréquence cardiaque induite par l'exercice et Holter surveillé plus de 24 heures par rapport à 50 mg t. i.d. de la libération immédiate métoprolol. Dans une étude en double aveugle, 1092 patients souffrant d'hypertension légère à modérée ont été randomisés pour une fois par jour TOPROL-XL (25, 100, ou 400 mg), PLENDIL (comprimés félodipine à libération prolongée), la combinaison, ou un placebo. Après 9 semaines, TOPROL-XL seulement diminué assis pression artérielle par 6-8 / 4-7 mmHg (changement placebo corrigé par rapport au départ) à 24 heures après la dose. La combinaison de la TOPROL-XL avec PLENDIL a plus d'effets sur la tension artérielle. Dans les études cliniques contrôlées, une forme de dosage à libération immédiate de métoprolol était un agent antihypertenseur efficace lorsqu'il est utilisé seul ou comme un traitement concomitant par des diurétiques thiazidiques à des doses de 100-450 mg par jour. TOPROL-XL, à des doses de 100 à 400 mg une fois par jour, produit similaire - blockade 1 sous forme de comprimés de métoprolol classiques administrées deux à quatre fois par jour. En outre, TOPROL-XL administré à une dose de 50 mg une fois par jour réduit la pression artérielle de 24 heures après l'administration dans les études contrôlées par placebo. Dans contrôlés, les études cliniques comparatives, à libération immédiate métoprolol est apparu comparable en tant qu'agent antihypertenseur au propranolol, méthyldopa et diurétiques thiazidiques, et affecté à la fois en position couchée et debout pression artérielle. En raison des taux plasmatiques variables obtenus avec une dose donnée et le manque d'une relation cohérente de l'activité antihypertensive à la concentration plasmatique du médicament, la sélection de la dose appropriée nécessite titration individuelle. 14.1 Angor En bloquant l'augmentation induite par les catécholamines de la fréquence cardiaque, de la vitesse et l'ampleur de la contraction myocardique, et de la pression artérielle, le métoprolol réduit les besoins en oxygène du cœur à tout niveau donné d'effort, ce qui le rend utile dans le long terme la gestion de l'angine de poitrine. Dans les essais cliniques contrôlés, une formulation à libération immédiate de métoprolol a été montré pour être un agent anti-angineux efficace, ce qui réduit le nombre de crises d'angor et l'augmentation de la tolérance à l'exercice. La dose utilisée dans ces études a varié de 100 à 400 mg par jour. TOPROL-XL, à des doses de 100 à 400 mg une fois par jour, a été démontré posséder bêtabloquant similaire aux comprimés classiques de métoprolol administrées deux à quatre fois par jour. 14.2 Heart Failure MERIT-HF a été un double-aveugle, contrôlée par placebo de TOPROL-XL menée dans 14 pays, dont les États-Unis. Il randomisé 3991 patients (1990 TOPROL-XL) avec la fraction d'éjection 0,40 et une insuffisance cardiaque de classe NYHA II à IV attribuable à une ischémie, une hypertension ou une cardiomyopathie.